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Nogo-A signaling reciprocally modulates excitatory and inhibitory synaptic transmission

Affiliation
Zoologisches Institut
Metzdorf, Kristin

Nogo-A is among the molecules crucial for maintaining the balance between plasticity and stability of synaptic contacts. Indeed, Nogo-A restricts both functional and structural plasticity by signaling via the binding of its two inhibitory domains to their cognate receptors. 
This study especially examined the Nogo-A signaling in reciprocally regulating excitatory and inhibitory signal transmission at a fast time scale. Whole-cell patch clamp during Nogo-A loss-of-function showed that Nogo-A signaling, especially via the S1PR2 regulates the strength of excitatory and inhibitory synaptic transmission in hippocampal neurons in a bidirectional manner, thus altering excitation/ inhibition balance. This reciprocal modulation of excitatory and inhibitory transmission by Nogo-A signaling is associated to alterations in the dynamics of neurotransmitter receptors at synapses. Within minutes, loss-of-function for Nogo-A signaling results in higher excitatory glutamate transmission by increasing the surface localization of synaptic AMPA receptors (AMPAR). Especially the AMPAR subunit GluA1 is recruited to the postsynaptic site, while GluA2 remains unaltered under conditions of Nogo-A inhibition. Furthermore, Nogo-A signaling regulates inhibitory GABAergic synaptic transmission by regulating GABAA receptor (GABAAR) clustering. Moreover, this study explored the downstream signaling mediating the effects of Nogo-A in regulating inhibitory synaptic transmission. While, upon Nogo-A loss-of-function changes in the clustering of the GABAAR-binding postsynaptic protein Gephyrin were not observed, an increase in intracellular Ca2+ and the activation of the Ca2+-dependent phosphatase Calcineurin are required for the decrease in the amount of GABAARs at synapses. Indeed, after blocking of Nogo-A function Calcineurin dephosphorylation of the GABAAR ɣ2 subunit at serine 327 results in a decrease in the synaptic localization of GABARs. 
These results indicate a crucial role for the ability of Nogo-A signaling to modulate Ca2+ dynamics and consequently limit GABAAR mobility. The rise in intracellular Ca2+ upon Nogo-A inhibition is due to influx across the plasma membrane rather that to its release from the internal stores. Overall, the data presented in this thesis show that Nogo-A acutely modulates the excitation/ inhibition balance in primary hippocampal neurons by controlling the synaptic localization respectively of GluA1 and GABAARs.

Im Gehirn basiert jede Informationsspeicherung auf Änderungen der Morphologie und Stärke von synaptischen Kontakten als Reaktion auf neuronale Aktivität (Plastizität). Aktivitätsabhängige Modifikationen treten an den prä- und postsynaptischen Strukturen auf und umfassen Änderungen in der synaptischen Organisation (strukturelle Plastizität) sowie in der Stärke der neuronalen Transmission (funktionelle Plastizität). Als Neurit-Wachstumsinhibitor limitiert Nogo-A sowohl die funktionelle als auch die strukturelle Plastizität. In dieser Studie wurde die Rolle von Nogo-A bei der wechselseitigen Regulierung von exzitatorischer und inhibitorischer Signalübertragung untersucht. Mit Hilfe von der Patch-Clamp Elektrophysiologie konnte gezeigt werden, dass während des Funktionsverlusts von Nogo-A, die Stärke der exzitatorischen und inhibitorischen synaptischen Übertragung in Hippocampus-Neuronen bidirektional reguliert und so das Gleichgewicht zwischen Anregung und Hemmung verändert wird. Die Regulation der synaptischen Transmission wird auch über die Dynamik von Neurotransmitterrezeptoren reguliert. Der Funktionsverlust von Nogo-A führt unmittelbar zu einer erhöhten Anzahl von AMPA Rezeptoren (AMPAR) an exzitatorischen postsynaptischen Kompartimenten. Insbesondere die AMPAR-Untereinheit GluA1 wird, durch eine Inhibition von Nogo-A, vermehrt an die Postsynapse rekrutiert, während die Untereinheit GluA2 unverändert bleibt. Darüber hinaus beeinflusst Nogo-A die inhibitorische Transmission durch verstärkte Clusterbildung von postsynaptischen GABAA Rezeptoren (GABAAR). Die Regulierung der GABAAR Lokalisation ist nicht vom Gerüstprotein Gephyrin abhängig, dagegen ist die Aktivierung der Ca2+-abhängigen Phosphatase Calcineurin erforderlich. Durch Erhöhung des intrazellulären Ca2+-spiegels und die daraus resultierende Dephosphorylierung der GABAAR ɣ2-Untereinheit bei Serin 327 durch Calcineurin bewirkt eine Verstärkung der GABAAR-Mobilität. Des Weiteren wurde gezeigt, dass der Anstieg der intrazellulären Ca2+-konzentration unabhängig von einer Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum ist.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass der Funktionsverlust des Nogo-A Proteins das Gleichgewicht zwischen Exzitation und Inhibition in primären Hippocampus-Neuronen akut moduliert, indem Nogo-A die synaptische Lokalisation von GluA1- bzw. GABAARs reguliert und entsprechend den Einfluss der Inhibition verstärkt.

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