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Cellular and molecular mechanisms regulating neuronal architecture and function : insights into the healthy and diseased brain

GND
1210906775
Affiliation
Zoologisches Institut
Patnaik, Abhisarika

Brain derived neurotrophic factor (BDNF) is essential for the development and maintenance of neuronal architecture, activity and function and for mediating structural and functional plasticity. Several CNS disorders display BDNF deficiency, that correlates with disease severity and progression at the clinical level, poor cognitive performance and intellectual disability at the behavioral level and compromised neuronal structure and function at the cellular level. The first part of my thesis investigates the effects of Fingolimod- a well-tolerated pharmacological agent that augments endogenous BDNF levels, on neuronal architecture and activity in mature primary hippocampal cultures. Thereafter, I probed whether the positive structural alterations exerted by Fingolimod in healthy neurons could rescue cellular deficits in disorders that exhibit BDNF dysfunction - Alzheimer’s disease (AD), Rett syndrome (RTT) and Cdkl5 deficiency disorder (CDD).
In the second part of this thesis I investigated the mechanism of action of amyloid-β (Aβ) oligomers in determining the synaptotoxicity often associated with early cognitive decline in AD. The pan neurotrophin receptor (p75NTR) mainly known for its pro-apoptotic signaling, upon interaction with sub-lethal oligomeric Aβ concentrations, was found to induce dendritic spine loss and aberrant spine morphologies in primary hippocampal neurons. Using a combination of biochemical, imaging and pharmacological experiments, I here show that p75NTR-Aβ binding rapidly initiates restructuring of the underlying actin spinoskeleton by activating the Rho/ROCK signaling cascade.
The third part of my work is built around the exciting concept of hemispheric asymmetry. Although brain asymmetry is recognized for physiological processes like handedness, language processing etc., its existence in CNS disorders is rather under-explored, even though it manifests in progressive neurodegenerative disorders like AD. With CDD as my research model, I investigated whether neurodevelopmental disorders associated with intellectual disability could also display asymmetry, specifically in the bilateral hippocampus - the hub of learning and memory. Indeed, electrophysiological recordings from hippocampal slices of a CDD mouse model presented a leftward asymmetry in alterations of long term potentiation – the neural correlate of learning and memory. However, the basis of this asymmetry remains unknown and is currently under investigation.

Brain derived neurotrophic factor (BDNF) ist essentiell für die Entwicklung und Stabilität der Architektur von Neuronen, ihrer Aktivität und fördert ihre Plastizität. Mehrere Erkrankungen des zentralen Nervensystems zeigen einen Mangel an BDNF, der mit der Schwere und dem Fortschreiten der Krankheit, schlechter kognitiver Leistung und intellektueller Behinderung und mit einer Beeinträchtigung der neuronalen Struktur und Funktion korreliert. Der erste Teil meiner Dissertation untersucht die Auswirkungen von Fingolimod - einem pharmakologischen Wirkstoff, der die endogene BDNF Menge erhöht - auf die Architektur und Aktivität von Neuronen in primären Hippokampuskulturen. Weiterhin wurde analysiert, ob Fingolimod zelluläre Defizite retten =kann, die in verschiedenen in vitro-Modellen für Störungen mit BDNF-Dysfunktion beobachtet wurden - Alzheimer-Krankheit (AD), Rett-Syndrom (RTT) und Cdkl5-Mangelerkrankung (CDD). 
Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit einem spezifischen Aspekt der AD - dem Wirkmechanismus von Amyloid-β (Aβ) Oligomeren, welche zu Synaptotoxizität und früh auftretenden kognitiven Defiziten führen können. Es konnte bereits gezeigt werden, dass eine Interaktion von Aß Oligomeren mit dem Pan-Neurotrophin-Rezeptor (p75NTR) zu morphologischen Veränderungen als auch zu einem Verlust von dendritischen Spines in primären Neuronen des Hippokampus führt. Mit Hilfe von biochemischen, bildgebenden und pharmakologischen Experimenten zeige ich hier, dass die p75NTR-Aβ Bindung morphologische Änderungen initiiert indem sie die Rho/ROCK-Signalkaskade aktiviert, welche zu einem Umbau des synaptischen Aktin-Zytoskeletts führt.
Der dritte und letzte Teil meiner Arbeit beschäftigt sich mit dem Konzept der hemisphärischen Asymmetrie. Asymmetrie im Gehirn ist für diverse physiologische Prozesse von Bedeutung, ihre Rolle in Bezug auf Krankheiten ist jedoch wenig erforscht obwohl sie bei progressiven neurodegenerativen Erkrankungen wie AD beobachtet wird. Mit CDD als Forschungsmodell untersuchte ich, ob neuronale Entwicklungsstörungen eine Asymmetrie aufweisen, insbesondere im bilateralen Hippocampus. Tatsächlich zeigten elektrophysiologische Aufzeichnungen von Hippokampusschnitten eines CDD-Mausmodells eine linksseitige Asymmetrie bei Veränderungen der Langzeitpotentiation - dem neuronalen Korrelat des Lernens und der Gedächtnisbildung. Die Grundlage dieser Asymmetrie ist jedoch unbekannt und wird derzeit weiter untersucht.

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