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Microfluidic devices for screening of pharmaceutical products

Mattern, Kai ORCID

This thesis focuses on the development, production and testing of four novel microfluidic systems in which different forms of living matter ranging from cells to organisms can be cultivated and investigated. Such systems are referred to in the literature as organ-on-chip systems. They typically find applications in research and development in the fields of pharmacy and biology. 
The order of the chapters in this work is derived from the order of growing complexity of the life forms that shall be cultivated in the systems. At first, a user-friendly new development of a fully dynamic fluidic system for cell layer cultivation with online monitoring of cell integrity for drug absorption studies is described This system was realized by methods of precision engineering. An artificial human hemicornea tissue model could be successfully transferred into the device. With the implemented electrodes and commercially available measurement electronics a successful long term validation of the cell culture barrier was possible.
Next, a system for with three-dimensional capillary structures for mimicking neuronal structures in the human brain is described. This system is fabricated by so called soft-lithographic approaches. Endothelia cells were successfully seeded into a fibrin matrix and injected into the device to form artificial blood vessels. Thirdly, a system for cultivation of Pancreatic cell islands forming fully functional mini organs represents a further increase in complexity. This system is completely made of transparent glass structured by femtosecond laser ablation. Combined with a special post-treatment an excellent optical quality could be achieved. This enabled successful multi parametric examinations of the cell islets. The last system presented in this work allows to image the neuronal activities in the full brain of living zebrafish larva (Danio rerio). The required high optical quality could be realized with glass micro structuring processes already developed for the pancreas system. With a successful hydrodynamic immobilization, a real-time 3D-light-sheet-imaging with single cell resolution was achieved.

Diese Arbeit konzentriert sich auf die Entwicklung, Herstellung und Erprobung von vier neuartigen mikrofluidischen Systemen, in denen verschiedene Formen von Lebewesen von Zellen bis hin zu Organismen kultiviert und untersucht werden können. Solche Systeme werden in der Literatur als Organ-on-Chip-Systeme bezeichnet. Typischerweise finden sie Anwendungen in der Forschung und Entwicklung in den Fachbereichen Pharmazie und Biologie. 
Die Reihenfolge der Kapitel in dieser Arbeit ergibt sich aus der Reihenfolge der wachsenden Komplexität der Lebensformen, die in den Systemen kultiviert werden sollen. Zunächst wird eine anwenderfreundliche Neuentwicklung eines volldynamischen Strömungssystems für die Zellschichtkultivierung mit Online-Überwachung der Zellintegrität für Arzneimittelabsorptionsstudien beschrieben. Dieses System wurde mit Methoden der Feinmechanik realisiert. Ein künstliches menschliches Hämicornea-Gewebemodell konnte erfolgreich in das Gerät übertragen werden. Mit den eingesetzten Elektroden und der marktüblichen Messelektronik war eine erfolgreiche Langzeitvalidierung der Zellkulturbarriere möglich.
Als nächstes wird ein System zur Bildung von dreidimensionalen Kapillarstrukturen beschrieben. Dieses System wird durch so genannte soft-lithographische Ansätze hergestellt. Endothelzellen wurden erfolgreich in eine Fibrinmatrix gesät und in das Gerät injiziert, um künstliche Blutgefäße zu bilden. Drittens wird ein System zur Untersuchung von Pankreaszellinseln vorgestellt, bei diesen Mini-Organen handelt es sich um eine weitere Steigerung der Komplexität. Das System besteht vollständig aus transparentem Glas, das durch Femtosekunden-Laserablation strukturiert wurde. In Kombination mit einer speziellen Nachbehandlung konnte eine hervorragende optische Qualität erreicht werden. Dies ermöglichte erfolgreiche multiparametrische Untersuchungen der Zellinseln. Das letzte System, das in dieser Arbeit vorgestellt wird, ermöglicht es, die neuronalen Aktivitäten im gesamten Gehirn von lebenden Zebrafischlarve (Danio rerio) darzustellen. Die erforderliche hohe optische Qualität konnte mit bereits für das Pankreas-System entwickelten Glasmikrostrukturierungsverfahren realisiert werden. Mit einer erfolgreichen hydrodynamischen Immobilisierung wurde ein Echtzeit-3D-Lichtblattaufnahme mit Einzelzellenauflösung erzielt.

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