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Development of a non-invasive nanoparticle-based vaccination strategy protecting against influenza infection

Delandre, Simon

Nowadays, vaccination represents the most effective medical intervention to control and prevent the spreading of infectious diseases in the population. Nonetheless, the emergence of new pathogens, the logistic constraints for the vaccine storage and the safety concerns regarding the use of whole pathogens, as well as the rising wave of skepticism among the population toward vaccination, have led to the rebound of some almost eradicated pathogens and delayed the success to control some other diseases like influenza infection. Hence, the development of non-invasive needle-free vaccination strategies combined with subunit vaccines able to stimulate protective immune responses is required. In this thesis, we have confirmed the potential of the transfollicular (TF) route for the delivery and the generation of a protective immune response using inactivated influenza viruses. Moreover, by investigating the early innate immune events occurring in the skin after TF immunization using polymeric nanocarriers, we have shown that the nanocarrier is needed for the effective delivery and uptake of the vaccine antigen. In addition, the co-formulation of the nanoparticles with either of Bis-(3´, 5´)-cyclic dimeric adenosine monophosphate (c-di-AMP) or pegylated aGalactosylceramide (aGCMPEG) adjuvants, help to tailor the innate immune response by acting on specific skin dendritic cells and therefore participate in the induction of a differentially polarized adaptive immune response. Altogether, this study has revealed not only the potential of the TF route for vaccine delivery but also that the combination of this route with adjuvanted polymeric nanoparticles is able to induce a protective immune response against live influenza virus challenge.

Impfungen stellen die effizienteste Erfindung in der Medizin dar, um Infektionskrankheiten zu kontrollieren und ihre Ausbreitung zu verhindern bzw. einzudämmen. Nichtsdestotrotz führen neu auftretende Krankheiten, Sicherheitsbedenken bei der Verwendung von Lebendimpfstoffen, sowie logistische Probleme bei der Lagerung und Einhaltung von Kühlketten und nicht zuletzt die zunehmende Impfmüdigkeit dazu, dass bereits unter Kontrolle oder gar ausgerottet geglaubte Pathogene wieder neu erstarken. Aus diesen Gründen ist es notwendig, neue nadelfreie nicht-invasive Impfstrategien zu entwickeln, die sich durch ein erhöhtes Sicherheitsprofil bei gleichzeitig hoher Effektivität kennzeichnen. In der vorliegenden Arbeit konnten wir bestätigen, dass sich die transfollikuläre (TF) Impfroute dazu eignet, schützende Immunantworten gegen das Influenzavirus zu stimulieren. Darüber hinaus konnte durch Analyse der unmittelbar nach TF Immunisierung ablaufenden Prozesse des angeborenen Immunsystems in der Haut gezeigt werden, dass Nanopartikel für diese Impfstrategie notwendig sind, um einen effektiven Transport des Impfstoffantigens zu den, sowie dessen Verarbeitung durch die Immunzellen zu gewährleisten. Ferner kann durch Zugabe der Adjuvantskandidaten Bis-(3´,5´)-zyklisches dimerisches Adenosinmonophosphat (c-di-AMP) und dem pegylierten αGalactosylceramid (αGCMPEG) zu dem Polymer-basierten Nanotransporter die frühe Immunantwort derart modifiziert werden, dass die erworbene Immunantwort unterschiedlich polarisiert verläuft.
Die vorliegende Arbeit hat somit nicht nur das Potential der TF-Impfstrategie als Alternative zur klassischen Impfung überhaupt deutlich gemacht, sondern auch dargelegt, dass diese Route bei Verwendung von Nanotransportern in Verbindung mit Adjuvantien ebenfalls für Subunit-Impfstoffe geeignet ist, um z. B. eine schützende Immunantwort gegen ein Influenzavirus zu stimulieren.

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