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N-Alkylierte Sulfamide als potentielle neutral solubility improving groups (NeuSIGs) für Proteinkinase-Inhibitoren

Karatas, Mehmet

Die in einem Hochdurchsatz-Verfahren identifizierten Wirkstoffe weisen oft eine hohe Molmasse und eine schlechte Wasserlöslichkeit auf. Im Laufe des Optimierungsprozesses hin zu einem klinischen Arzneistoffkandidaten wird meist die Molmasse weiter erhöht und dadurch die Wasserlöslichkeit noch stärker vermindert. Für die Anwendung als oral applizierbarer Arzneistoff ist jedoch eine ausreichende Wasserlöslichkeit eine notwendige Voraussetzung. Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit können ionisierbare Gruppen in die Moleküle eingebracht werden. Diese Strukturelemente bedingen jedoch oft weitere Nachteile. Beispielsweise interagieren basische Aminogruppen häufig mit hERG-Ionenkanälen, was zu unerwünschten kardialen Nebenwirkungen führen kann. Vor diesem Hintergrund wurde in der hier vorgelegten Arbeit untersucht, ob sich N-alkylierte Sulfamide als neutrale löslichkeitsverbessernde Gruppen (engl. neutral solubility improving groups, NeuSIGs) eignen. Als Beispielstrukturen für Wirkstoffe wurden dazu zwei Serien von Proteinkinase-Inhibitoren herangezogen: Erstens Anilinopyrimidine, die die Aurora-Kinase A hemmen und daher potentiell zur Entwicklung von Antitumorwirkstoffen dienen könnten. Zweitens wurde der etablierte Arzneistoff Gefitinib modifiziert, der als Hemmstoff der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) gegen bestimmte Formen von Lungenkrebs eingesetzt wird. An diesen Beispielen wurde untersucht: a) ob sich durch molecular docking-Studien vorhersagen lässt, an welchen Positionen in den Molekülen NeuSIGs eingeführt werden können, ohne die biologische Aktivität zu verringern, b) ob die so konzipierten Verbindungen verbesserte Wasserlöslichkeit aufweisen, c) ob Berechnungsmethoden zur Vorhersage der Löslichkeit auf der Grundlage von Strukturdaten bei diesen Substanzen realistische Werte ergeben. Theoretische Berechnungsmethoden prognostizierten für die so konzipierten Moleküle zwar niedrigere Lipophilie, jedoch nicht in jedem Fall bessere Löslichkeit in wässrigen Systemen. Die Synthese und experimentelle Untersuchung der Verbindungen bestätigte einerseits den Erhalt der biologischen Aktivität. Andererseits wurde keine generelle Verbesserung der Wasserlöslichkeit durch den Einbau von Sulfamidstrukturen beobachtet.

New drugs are usually developed from compounds identified by high throughput screening (HTS) campaigns. These substances often display a high molecular weight and poor aqueous solubility. During the optimization process towards a clinical candidate, the molar mass is usually increased further, thereby reducing the aqueous solubility even more. However, sufficient aqueous solubility is a necessary prerequisite for use as an orally administered drug. Ionizable groups can be introduced into the molecules to improve the aqueous solubility. However, these structural elements often cause disadvantages. For example, basic amino groups may interact with hERG channels, a property leading to undesirable cardiac side effects. Against this background, the present study investigated whether N-alkylated sulfamides are suitable as neutral solubility improving groups (NeuSIGs). Two series of protein kinase inhibitors were used as example structures for active substances: First, anilinopyrimidines, which inhibit aurora kinase A and which may serve as starting points for the development of antitumor drugs. Secondly, the established drug gefitinib was modified, which is an inhibitor of the epidermal growth factor receptor kinase (EGFR) and is used as a drug against certain forms of lung cancer. These two compound classes were selected to investigate: a) whether molecular docking studies can predict at which positions in the molecules NeuSIGs can be introduced without reducing the biological activity b) whether the designed compounds display improved aqueous solubility c) whether calculation methods for predicting solubility based on structural data generate realistic values for these compounds. Theoretical calculation methods predicted lower lipophilicity for the molecules designed in this way, but not always better solubility in aqueous systems. On the one hand, the synthesis and experimental investigation of the compounds confirmed the preservation of the biological activity. On the other hand, no general improvement of the aqueous solubility by the incorporation of sulfamide elements was observed. 

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Karataş, M., 2020. N-Alkylierte Sulfamide als potentielle neutral solubility improving groups (NeuSIGs) für Proteinkinase-Inhibitoren. https://doi.org/10.24355/dbbs.084-202007281159-0
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