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Exploiting macrophages and nanoparticles for targeted and controlled drug delivery

Ullah, Sami

Targeted delivery of drugs is a major challenge in treatment of many diseases. Systemic administration of drugs poses limitations like demand for high doses, poor selectivity and off target effects. In this context, the development of a system that enables targeted administration and controlled release of drugs is sensible. In this study, a controlled delivery system is launched that combines macrophages as transporters for nanoparticle-coupled drugs and hyperthermia mediated release of cargo from the intracellular nanoparticles. Silica-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) were used that were mounted with cargo via a thermo-sensitive linker. By exposing these nanoparticles to an alternating electromagnetic field (AMF) magnetic hyperthermia is generated that induces release of the cargo from both, the nanoparticles and the carrier cells. This concept was evaluated for two models: i) Anticancer activity of the ansamitocin derivative, Maytansin; ii) (Z)-4-Hydroxytamoxifen dependent activation of CreERT2-mediated reporter gene switch. Upon loading of the cargo-linked SPIONs macrophages maintained their intrinsic homing property enabling them to migrate to inflammatory sites. Using 2D and 3D carrier-target cell culture models, it was shown that drug release is tightly controlled by AMF exposure and the Maytansin cargo achieves efficient cancer cell killing. Finally, the property of macrophages to rapidly accumulate at sites of inflammation was exploited for targeted delivery of cargo molecules to specific sites in the living organism. It was shown in vivo that M2 macrophages accumulate within 24 hours at sites of LPS-induced inflammation irrespective whether they were loaded with nanoparticles or not. By using the reporter-based gene switch model it was shown that macrophages can deliver (Z)-4-Hydroxytamoxifen-loaded nanoparticles to disease sites in the body and the released cargo can act on surrounding target cells. Together, a targeted and controlled drug delivery system has been developed which fulfills requirements of fast, precise, and controlled therapeutic interventions for treatment of disease conditions.

Die gezielte Applikation von Arzneimitteln stellt eine große Herausforderung bei der Behandlung vieler Krankheiten dar. Die systemische Gabe von therapeutischen Wirkstoffen beinhaltet Einschränkungen wie die Notwendigkeit einer hohen Wirkstoffkonzentration, geringe Selektivität und Anreicherung in nicht betroffenen Organen. Dementsprechend ist die Entwicklung eines Systems, dass eine gezielte räumliche Verabreichung und Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht, von großer Bedeutung. In dieser Arbeit wurde ein System eingeführt, welches die Verwendung von Makrophagen als Tranporter für Nanopartikel-gekoppelte Wirkstoffe mit deren gezielter Freisetzung aus diesen Zellen mittels Hyperthermie kombiniert. Hierzu wurden Silica-beschichtete superparamagnetische Eisenoxid-Nanopartikel (SPIONs) verwendet, an die der Wirkstoff über einen Hitze-sensitiven Linker gekoppelt ist. Sobald diese Nanopartikel einem alternierenden magnetischen Feld (AMF) ausgesetzt werden, entsteht Hitze. Dies führt zur Freisetzung des Wirkstoffes. Dieses Konzept wurde für zwei Modellmoleküle evaluiert: 1. Maytansin, das eine hohe zytotoxische Wirkung gegen Krebszellen aufweist; 2. (Z)-4-Hydroxytamoxifen, das über die Cre-Rekombinase die Aktivierung eines Reportergens induziert. Die Beladung mit diesen Wirkstoff-gekoppelten SPIONs verändert nicht die Fähigkeit von Makrophagen in inflammatorische Regionen im Mausmodell einzuwandern. In 2D und 3D-Zellkulturmodellen konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung des Maytansin-Wirkstoffs aus den Makrophagen strikt erst nach AMF-Behandlung der Zellen erfolgt und dies zu einem effektiven Absterben von Krebszellen führt. Abschließend wurde die spezifische Anreicherung von SPION-beladenen Makrophagen in einem in vivo Inflammationsmodell untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass SPION-beladene M2 Makrophagen innerhalb von 24 Stunden mit vergleichbarer Effizienz in Regionen mit LPS-induzierter Inflammation in der Maus einwandern. Mittels (Z)-4-Hydroxytamoxifen-beladener Nanopartikel wurde der Nachweis erbracht, dass Makrophagen den Wirkstoff in spezifischen inflammatorischen Bereichen in der Maus freisetzen und dieser in Zielzellen wirken kann. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Kombination aus Makrophagen als Transportvehikel und die thermosensitive Kopplung von Wirkstoffen an superparamagnetische Nanopartikeln zukünftige Anforderungen an eine gezielte Vor-Ort-Freisetzung hoch-wirksamer Therapeutika innerhalb des Körpers ermöglichen kann.

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Ullah, S., 2020. Exploiting macrophages and nanoparticles for targeted and controlled drug delivery. https://doi.org/10.24355/dbbs.084-202004201246-0
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