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Freisetzung schwer wasserlöslicher Wirkstoffe aus Lipid-Nanopartikeln – Entwicklung einer realitätsnahen Untersuchungsmethode

Roese, Elin

Viele neue pharmazeutische Wirkstoffe sind schlecht wasserlöslich. Lipidnanopartikel (LNP) stellen ein vielversprechendes Trägersystem für diese Wirkstoffe dar und können aufgrund ihrer geringen Teilchengröße direkt in die Blutbahn appliziert werden. Um die Einsatzmöglichkeiten dieser Trägersysteme bewerten zu können, sind Kenntnisse über ihr Wirkstofffreisetzungsverhalten wichtig. Die verwendeten Akzeptormedien sollten lipophile Kompartimente enthalten, um die physiologischen Bedingungen möglichst genau darzustellen. Allerdings erschwert die geringe Größe der Trägerpartikel die Trennung von Donor- und Akzeptorsystem in Freisetzungsuntersuchungen unter realitätsnahen Bedingungen erheblich, da sie im selben Größenbereich wie die lipophilen Akzeptorpartikel liegt. Diese Arbeit beschreibt die Entwicklung einer neuen Methode zur Bestimmung der Freisetzungs-eigenschaften von echten Wirkstoffen aus LNP unter realitätsnahen Bedingungen, ohne vorherige Trennung von Donor- und Akzeptorpartikel. Die Methode basiert auf der Messung der Kristallisationstemperatur (TKrist) von Trimyristin(TM)-Nanopartikeln mittels DSC. Die TKrist der LNP sinkt proportional mit der Menge an eingeschlossenem Arzneistoff und erhöht sich mit Wirkstofffreisetzung. TM-Nanoemulsionen, die mit den schwer wasserlöslichen Wirkstoffen Fenofibrat, Orlistat, Tocopherolacetat und Ubidecarenon beladen waren, wurden in drei Akzeptormedien mit steigender Annäherung an physiologische Bedingungen untersucht: in einer Rapsöl-Nanoemulsion, in Schweineserum und Schweineblut. Die Ergebnisse zeigten eine Korrelation der Freisetzungseigenschaften mit der Lipophilie der Wirkstoffe: je höher der logP-Wert, desto langsamer war die Freisetzung. Eine erhöhte Freisetzung in einer Rapsöl-Nanoemulsion im Vergleich zu Serum und Blut deutete darauf hin, dass das Ausmaß der Freisetzung von einem Verteilungsgleichgewicht bestimmt wurde. Bei der Methodenentwicklung wurde beobachtet, dass die Verdünnung von Poloxamer 188-stabilisierten TM-Nanoemulsionen mit Wasser zu einem Anstieg der TKrist führte, während sie bei anderen Emulgatoren wie Tyloxapol, Poloxamer 407, Saccharoselaurat und einer Lecithin/Glycocholat-Kombination unverändert blieb. Es wurde eine Veränderung der Partikelzusammensetzung und der Grenzflächenbelegung mit dem Emulgator vermutet und weitergehende Untersuchungen wiesen auf eine Abhängigkeit der TKrist von der Poloxamer 188-Konzentration an der Partikelgrenzfläche hin.

Lipid nanoparticles are an interesting parenteral delivery system for poorly water-soluble drugs. In order to approach physiological conditions when conducting release studies from such systems, the release media should contain lipophilic acceptor compartments. In practice, drug release studies under such close to physiological conditions may be complicated by the small size of lipid nanoparticles, which is in the same range as that of the acceptor particles. This work describes a novel method for drug release measurements which works without separation of donor and acceptor particles. The technique is based on measuring the crystallization temperature (Tcryst) of poloxamer (pol) 188 -stabilized trimyristin (tm) nanoparticles by DSC. The Tcryst of the nanoparticles decreases proportionally with the amount of drug incorporated and thus increases as a result of drug release. Liquid tm-nanoparticles loaded with fenofibrate, orlistat, tocopherol acetate and ubidecarenone were studied in three release media with increasing comparability to physiological conditions: a rapeseed oil nanoemulsion, porcine serum and porcine blood. Using the new method, a correlation between release behavior and drug lipophilicity was observed: the higher the logP value of the drug, the slower the release. The extent of drug release was influenced by partition equilibrium as indicated by increased drug release in the rapeseed oil nanoemulsion compared to porcine serum and blood. Based on the method developed in this thesis, it is possible to investigate slow transfer processes from lipid emulsion systems. However, the applicability of this method is limited to supercooled tm donor nanoparticles and similar systems. During method development, it was observed that dilution of pol 188-stabilized tm nanoemulsions with water caused an increase in Tcryst while it remained the same with other emulsifiers like tyloxapol, pol 407, sucrose laurate and a lecithin/sodium glycocholate combination. Pol 188 was the only emulsifier used in a concentration below the critical micelle concentration (cmc). Presumably, the monomers were driven out of the nanoparticle interface to reach a new equilibrium after dilution with water. In contrast, when diluted with a solution of the same pol 188 concentration, monomers from the interface were no longer needed and no change in Tcryst was observed. Furthermore, it was shown that the pol 188 content of the system correlated with the Tcryst of tm nanoparticles.

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Roese, E., 2020. Freisetzung schwer wasserlöslicher Wirkstoffe aus Lipid-Nanopartikeln – Entwicklung einer realitätsnahen Untersuchungsmethode. https://doi.org/10.24355/dbbs.084-202004021333-0
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