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Entwicklung kolloidaler Arzneistoffträgersysteme zur Stabilisierung von Hyperforin

Kellner, Thomas

Ziel dieser Arbeit war es, für das schwer wasserlösliche und chemisch instabile Hyperforin-Molekül eine geeignete kolloidale Formulierung auf der Basis von unterschiedlichen Arzneistoffträgersystemen zu entwickeln. Dafür wurde das seit Anfang der 2000er Jahre bekannte und vergleichsweise stabile Dicyclohexylammoniumsalz (HYP-DCHA) verwendet. Als Voraussetzung für die Einarbeitung von HYP-DCHA in kolloidale Arzneistoffträgersysteme konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine ethanolische HYP-DCHA-Lösung bei 8 °C für mindestens 6 Wochen und bei 60 °C für mindestens 4 Stunden stabil ist.Als erstes Arzneistoffträgersystem wurden Polymernanopartikel aus Bovinem Serumalbumin (BSA) untersucht. Die Herstellung erfolgte durch Desolvatation und die anschließende Stabilisierung durch thermische Quervernetzung. Die daraus resultierenden Albumin-Nanopartikel (ANP) waren unter kontrollierten Bedingungen in einer engen und über mindestens 3 Wochen stabilen Partikelgrößenverteilung produzierbar. Über einen Zeitraum von 2 Wochen konnten die ANP 92 % des HYP-DCHA einer HYP-DCHA-Beladung mit 1 μmol/l stabilisieren. Als lipidhaltige Arzneistoffträgersysteme wurden Suspensionen aus festen Lipidnanopartikeln (solid lipid nanoparticles, SLN) und Nanoemulsionen (NE) untersucht. Die Herstellung der Nanopartikel erfolgte in einer Mikrokanalhochdruckemulgieranlage. Die verwendeten Prozessparameter wurden mit einer statistischen Versuchsplanung (Design of Experiments, DoE) in einem Central Composite Inscribed (CCI) Modell optimiert. Damit ließen sich die Parameter für eine mittlere Partikelgröße von ca. 120 nm berechnen und reproduzierbar herstellen. Für die Herstellung der SLN-Formulierungen in der Mikrokanalhochdruckemulgieranlage müssen diese auf 70 °C erwärmt werden. Diese erhöhte Temperatur führte innerhalb von wenigen Minuten zu einer Degradierung des in den Formulierungen enthaltenen HYP-DCHA. Das Lipid der Nanoemulsionen ist bei Raumtemperatur flüssig, weshalb zur Herstellung die Kalt-Homogenisation verwendet wurde. Aber erst durch eine passive Beladungsmethode und den Zusatz einer Albuminlösung ist es gelungen, eine kolloidale HYP-DCHA-Formulierung auf Basis von Nanoemulsionen zu entwickeln, in der das empfindliche HYP-DCHA für über 2 Wochen stabil ist. Für eine mögliche kutane Applikation der HYP-DCHA-Formulierungen wurden diese abschließend in einer in-vitro 2D-Kultivierung von Keratinozyten-(HaCaT)-Zellen untersucht.

The aim of this work was to develop a suitable colloidal formulation for the poorly water soluble and chemically unstable hyperforin molecule on the basis of different drug delivery systems. For this purpose, the comparatively stable dicyclohexylammonium salt (HYP-DCHA) known from the 2000s years is used. As a prerequisite for working with HYP-DCHA in colloidal drug delivery systems, it could be shown in this work that an ethanolic solution from the HYP-DCHA is stable for at least 6 weeks with 8 °C and for at least 4 hours with 60 °C. The first drug delivery system to be investigated were polymer nanoparticles of bovine serum albumin (BSA). They were produced by desolvation and then stabilized by thermal crosslinking. The resulting albumin nanoparticles (ANP) could be produced under controlled conditions in a narrow and stable particle size distribution for at least 3 weeks. Over a period of two weeks, the ANP stabilized 92 % of the HYP-DCHA (loaded with 1 μmol/l HYP- DCHA). Suspensions of solid lipid nanoparticles (SLN) and nanoemulsions (NE) were investigated as lipid-containing drug delivery systems. The nanoparticles were produced in a customized microchannel high pressure homogenization device. The used process parameters were optimized with a statistical Design of Experiments (DoE) in a Central Composite Inscribed (CCI) model. Thus, the parameters for an average particle size of approximately 120 nm can be calculated and reproducibly produced. The SLN formulations must be heated to 70 °C before they could be homogenizated in the microchannel high pressure homogenization device. The elevated temperature led to a degradation of the HYP-DCHA contained in the formulations within a few minutes. The lipid of the nanoemulsions is liquid at room temperature, which is why cold homogenization was used to produce them. It has also been shown that dissolved native bovine serum albumin has a stabilizing property for HYP-DCHA. By adding an albumin solution to the NE formulations, it was possible to stabilize the HYP-DCHA over a period of 31 days. A loading with almost 100 % of the used HYP-DCHA could only be achieved by a passive loading method. Thus, it has been possible to develop a colloidal HYP-DCHA formulation, in which the sensitive HYP-DCHA is stable for over 2 weeks. For a potential cutaneous application of the HYP-DCHA formulations, these were finally examined in an in vitro 2D cultivation of keratinocyte (HaCaT) cells.

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Kellner, T., 2020. Entwicklung kolloidaler Arzneistoffträgersysteme zur Stabilisierung von Hyperforin. https://doi.org/10.24355/dbbs.084-202004021327-0
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