Spezifizierung von Zellteilungsrichtungen durch eine Kombinatorik von Signalwegen

Sastradihardja, Tania

“Woher wissen die Zellen, in welche Richtung sie sich teilen sollen?“ Zellschicksals-induktionen hängen von Zell-Zell-Kontakten im frühen Caenorhabditis elegans Embryo ab. Die stereotype Orientierung der Zellteilungsrichtungen garantiert eine korrekte Nachbarschaft der Zellen. Seit 1988 stehen die par-Gene für die Spezifizierung der anterior-posterior Asymmetrie der Zygote und für ihre erste Teilung. Nun wird hier gezeigt, dass PAR-3 und PAR-6 die links-rechts Richtung der frühen Teilung spezifizieren. 1997 wurde berichtet, dass der Wnt-Signalweg die ABar Spindel steuert, um den Kontakt zwischen ABara und MS zu garantieren. 2009 wurde LAT-1 identifiziert, das die ABal Teilung orientiert. 1987 und 2006 wurde ein autonomer Grundzustand für die Spindelausrichtung vorgeschlagen. Allerdings führt eine Inaktivierung von GPB-1, einem Gbeta-protein, zu zufälligen Teilungsrichtungen. Eine epistatische Analyse zeigt, dass GPB-1 downstream von MOM-5 (frizzled, ein Rezeptor für Wnt) und LAT-1 wirkt. Theoretisch sind zwei Kräfte ausreichend, um die Spindelausrichtung auf einer Zelle/Kugel zu definieren. Jedoch könnten diese vermutlich kein robustes System bilden, da die beiden Kräfte den nicht-linearen Sinus/Kosinus-Funktionen unterliegen, wenn sie die Teilungsrichtung in 3D präzise steuern müssen. Nicht nur deswegen sind mehr beteiligte Kräfte zu erwarten, sondern auch, weil LAT-1 und MOM-5 bisher nur die ABal oder ABar, aber nicht die ABpl und ABpr Teilungen beeinflussten. Mit einer systematischen Analyse wurden zwei Rezeptoren für die Spindelausrichtung identifiziert. Der erste ist EGL-15, ein Fibroblast-Growth-Factor-Rezeptor. Nach einer EGL-15 Inaktivierung teilen sich ABal und ABar nicht schräg zur a-p Achse wie im WT sondern parallel. Dies indiziert, dass EGL-15 die laterale Richtung spezifiziert. Der zweite ist GLP-1, ein Notch-Rezeptor, der bisher für die Induktion der ABp, ABalp und ABara Schicksale bekannt ist. Eine GLP-1 Inaktivierung verändert die Spindelausrichtung von ABar und ABpr nur schwach. Allerdings führt die Doppelinaktivierung von GLP-1 und LAT-1 zu einem starken Phänotyp in ABpl und ABpr. Umfängliche statistische und bioinformatische Analysen indizieren, dass jeder Signalweg die Spindelausrichtung spezifisch und abhängig von der Blastomer-Identität reguliert. Letzlich biete ich ein Modell an, das die zuvor mysteriöse, an die Blastomer-Identitäten gebundene Spezifizierung der Spindelausrichtungen mit Hilfe von vier kombinatorischen Codes erklärt.

“How do cells know in which orientation to divide?” The inductions of cell fates in the early embryo of Caenorhabditis elegans depend on cell-cell contacts. Therefore, stereotyped cleavage directions are essential to create the appropriate neighborhoods of cells. Starting 1988 it was reported that the par-genes organize the anterior-posterior axis of the zygote and its first cleavage. Suprisingly, this work shows that PAR-3 and PAR-6 specify the left-right cleavage direction in the early embryo. 1997 it was reported that the Wnt-pathway is essential to turn the ABar spindle to guarantee that ABara touches MS and in 2009 that LAT-1 is necessary to prevent ABala touching MS. In 1987 and 2006 an autonomous schedule of cell division orientations was proposed. However, reducing GPB-1, a Gbeta-protein required non-autonomously, causes cells to divide randomly. An epistatic analysis shows that GPB-1 functions downstream of MOM-5 (frizzled, a receptor for Wnt) and LAT-1, which excludes the existance of an autonomous schedule. Theoretically, two forces are sufficient to specify a cleavage axis on a cell/sphere. However, these forces are subjected to the sine or cosine, which require a very fine tuning of forces, which appears incompatible with a robust control of spindle directions. Therefore, more forces may be involved, a conjecture corroborated by the fact that for MOM-5 nor LAT-1 division defects in ABpl or ABpr were reported before. A systematic search uncovered two additional receptors involved in aligning of spindle directions. The first is EGL-15, a Fibroblast Growth Factor Receptor. After a reduction of EGL-15 activity, ABal and ABar divide nearly parallel into the a-p direction compared to wildtype, which indicates that it specifies the lateral direction. The second is GLP-1, a Notch receptor, so far described to induce the ABp, the ABalp and ABara fates. Reducing GLP-1 alters the ABar and ABpr spindle directions only slightly. However, a double inactivation of LAT-1 and GLP-1 causes a strong phenotype in ABpl and ABpr. Both receptors were previously not linked with the coordination of cell cleavage directions. Extensive statistical and bioinformatic analyses are compatible with the notion that the four pathways regulate spindle orientations independently in the four blastomeres. The blastomeres may aquire their initially mysterious individuality/identity coupled to their specific spindle directions via four combinatorial codes assigned by the pathways.

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Sastradihardja, Tania: Spezifizierung von Zellteilungsrichtungen durch eine Kombinatorik von Signalwegen. 2020.

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