Mechanisms of neurodegeneration and potential rescue effects with respect to synaptic plasticity

Salzburger, Leonie Rahel

In this study I was analyzing synaptic plasticity with respect to neurodegeneration using mainly electrophysiology. Applying a high-frequency stimulus, the activation of CA1 neurons in the hippocampus lead to an amplification of existing synaptic contacts, also known as long-term potentiation (LTP), whereas low frequency stimulation leads to weakening of synaptic contacts, long-term depression (LTD). Synaptic processes are particularly vulnerable with age to various internal molecules as well as environmental factors. Many of these molecules are already well researched but the mechanisms behind are still unclear. I was able to identify a potential receptor for APPs?, leading to a physiological LTP in mouse models of Alzheimer's disease. Another important role in terms of altered synaptic plasticity during age play inflammatory processes. They have remained unexplored for a long time but over the last few decades they gained more importance. As the age limit is steadily increasing and inflammatory processes occur especially with age, there must be more effort towards inflammatory research. In this study, I was able to show a positive age- and gender-dependent role of the knock-out (KO) of the NALP3 inflammasome, localized in microglia cells. Aged female NLRP3 KO animals show an increased LTP compared to age-matched males and wildtype animals. In addition, experiments on human autoimmune antibodies (AAB) were also conducted in this thesis. I was able to show penetration into hippocampal tissue by using immunohistochemistry. Additionally, I could show that the long-term application of human AAB leads to reduced LTP and lower spine density in the hippocampus analyzed by using the Golgi-Cox method. These results are epitope specific, as different patients suffering from different autoimmune diseases show different results.

In dieser Studie analysierte ich die synaptische Plastizität in Bezug auf Neurodegeneration, hauptsächlich mit Hilfe der Elektrophysiologie. Die Aktivierung von CA1-Neuronen im Hippocampus führt unter Anwendung eines hochfrequenten Stimulus zu einer Verstärkung bestehender synaptischer Kontakte, auch als Langzeitpotenzierung (LTP) bezeichnet, während eine niederfrequente Stimulation zu einer Schwächung synaptischer Kontakte und einer Langzeitdepression führt (LTD). Synaptische Prozesse, wie LTP und LTD sind mit zunehmendem Alter besonders anfällig für verschiedene interne Moleküle sowie Umwelteinflüsse. Viele dieser Moleküle sind bereits gut erforscht, aber die Mechanismen dahinter sind noch unklar. Ich konnte einen potenziellen Rezeptor für APPs? identifizieren, was zu einer physiologischen LTP in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit führte. Eine weitere wichtige Rolle in Bezug auf die veränderte synaptische Plastizität im Alter spielen entzündliche Prozesse. Sie sind lange Zeit unerforscht geblieben, haben aber in den letzten Jahrzehnten an Bedeutung gewonnen. Da die Altershöchstgrenze in der heutigen Gesellschaft stetig steigt und inflammatorische Prozesse vor allem mit dem Alter auftreten muss ihnen mehr Bedeutung zugestanden werden. In dieser Studie konnte ich eine positive alters- und geschlechtsabhängige Rolle des Knock-out (KO) des in Mikroglia-Zellen lokalisierten NALP3-Inflammasoms nachweisen. Gealterte, weibliche NLRP3-KO-Tiere zeigen eine erhöhte LTP im Vergleich zu altersentsprechenden männlichen Tieren und Wildtyp-Tieren. Darüber hinaus wurden in dieser Arbeit Experimente zu humanen Autoimmunantikörpern (AAK) durchgeführt. Mit Hilfe der Immunhistochemie konnte ich das Penetrieren dieser AAKs in das Hippocampusgewebe nachweisen. Darüber hinaus konnte ich zeigen, dass die Langzeitapplizierung von humanen AAK zu einer verminderten LTP und einer geringeren Dornfortsatzdichte im Hippocampus führt, die mit der Golgi-Cox-Methode analysiert wurde. Diese Ergebnisse sind Epitop spezifisch, da unterschiedliche Patienten mit unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen unterschiedliche Ergebnisse zeigen.

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Salzburger, Leonie: Mechanisms of neurodegeneration and potential rescue effects with respect to synaptic plasticity. 2020.

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