Synthese und bioanalytische Evaluierung neuer Ruthenium(II) N-heterozyklischer Carben-Komplexe als potenzielle Chemotherapeutika

Burmeister, Hilke

Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Ruthenium(II)-NHC-Komplexe des Typs ((Benz-)Imidazol-2-yliden)RuCl2(Aren) erfolgreich synthetisiert und analytisch evaluiert. Mithilfe von 2D-NMR-Spektroskopie konnten spektrale Besonderheiten dieser Substanzgruppe aufgezeigt werden. Sowohl die Rutheniumkomplexe als auch die entsprechenden Vorstufen der NHC-Liganden wurden auf ihr potenzielles Einsatzgebiet als Chemotherapeutika bioanalytisch untersucht.

Als potenzielle Zytostatika wurden die Substanzen im Kristallvioletttest auf antiproliferative Effekte in unterschiedlichen humanen Krebszelllinien getestet, welche durch die Bestimmung der Zellaufnahme und Videomikroskopanalysen in Korrelation gestellt werden konnten. Darüber hinaus wurde als möglicher Wirkmechanismus die Induktion des intrinsischen Apoptosewegs erfolgreich nachgewiesen und auch die Inhibition der isolierten Thioredoxinreduktase aus Säugetierzellen stellte mit vielversprechenden Ergebnissen ein mögliches Target dar. Bei diesen Versuchen waren die Metallkomplexe den entsprechenden Vorstufen überlegen. Zur Untersuchung möglicher Proteininteraktionen wurde neben den Zellaufnahmestudien zusätzlich die Bindung der Rutheniumkomplexe an Albumin untersucht. Die Metallkomplexe zeigten nur eine moderate Proteinbindung. Die Interaktion der Rutheniumkomplexe mit Proteinen resultierte dennoch in unterschiedlicher Zellaufnahme und antiproliferativen Effekten, welche sich durch Zugabe von Apotransferrin verstärken ließen.

Für den Einsatz als potenzielle Antibiotika wurde die Wirkung an verschiedenen Bakterienstämmen in einem Mikroboullion-Verdünnungstest untersucht. Dabei zeigte sich eine überlegene Wirksamkeit an gram-positiven Stämmen, wie z.B. einem MRSA-Stamm, die vor allem von den Rutheniumkomplexen und nicht den NHC-Liganden ausging. An der bakteriellen Thioredoxinreduktase wurden allerdings nur geringe Inhibitionen erreicht.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen konnten vor allem im Einsatzgebiet der Zytostatika für die Strukturen postuliert werden.

Within the scope of this work new ruthenium(II)-NHC complexes of the type ((benz-)imidazole-2-ylidene)RuCl2(arene) were successfully synthesized and analytically evaluated. Based on 2D-NMR spectroscopy new spectral characteristics of these compounds could be determined. The ruthenium complexes as well as the corresponding starting materials for the NHC-ligands were bioanalytically evaluated as potential chemotherapeutics.

To determine the compounds as potential anticancer drugs a crystal violet assay was performed to evaluate the antiproliferative effects in different human cancer cell lines. The antiproliferative effects could be set into correlation with the results of cellular uptake studies and time-lapse video microscopy. Furthermore, the induction of the intrinsic apoptosis pathway could be proven as a possible mode of action. The inhibition of thioredoxin reductase in mammalian cells resulted in interesting findings and this enzyme could be present a possible molecular target. The metal complexes were clearly superior to the NHC precursors.

In addition to cellular uptake studies, the protein binding to albumin was investigated. The ruthenium compounds only show protein binding in moderate range. However, the interaction with proteins resulted in different biodistribution and antiproliferative effects, which could be enhanced by addition of apotransferrin.

For the use as potential antibiotics, a micro-dilution-assay was performed in different bacteria strains, such as MRSA strains. The studies documented the superior efficacy against gram positive strains especially of the ruthenium compounds. However, only a low enzyme inhibition of the E.coli thioredoxin reductase was observed.

Structure-activity-relationships of the compounds could be postulated in particular for application as potential anticancer drugs.

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Burmeister, Hilke: Synthese und bioanalytische Evaluierung neuer Ruthenium(II) N-heterozyklischer Carben-Komplexe als potenzielle Chemotherapeutika. 2020.

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