Totalsynthese der Indolalkaloide Raputindol A und Raputimonoindol A-F

Kock, Mario; Schulz, Stefan GND; Kirschning, Andreas GND

Eine Vielzahl von Indolalkaloiden wurde seit 2010 aus Raputia simulans und R. praetermissa (Rutaceae) isoliert. Alle besitzen eine unsubstituierte Enaminstruktur des Indols, eine Eigenschaft die nur selten bei anderen Naturstoffen zu finden ist. Das terpenoide, dimere Bisindolalkaloid Raputindol A besitzt eine lineare Cyclopenta[f]indol-Teilstruktur, wohingegen die Raputimonoindole A-F eine Furaneinheit unterschiedlicher Oxidationsstufen an der Indol-5-Position aufweisen. In dieser Arbeit wird die erste Totalsynthese dieser Naturstoffe berichtet und absolute Konfigurationen zugewiesen.

Die Cyclopenta[f]indol-Teilstruktur des Raputindol A wurde durch regioselektive Gold(I)-katalysierte Cycloisomerisierung von Propargylacetaten zugänglich. Chirale Liganden oder Chiralitätstransfer erlaubten keine enantioselektive Synthese. Die Einführung einer Isobutenyl-Seitenkette schlug unter diversen Bedingungen fehl. Sie konnte schließlich durch eine Suzuki-Miyaura Kreuzkupplung installiert werden. Die regioselektive Reduktion des erhaltenen 1,3-Diens wurde durch LiDBB erreicht. Die Methode ließ sich nicht für eine diastereoselektive Synthese modifizieren. Der zweite Indolkern wurde über eine Heck-Kupplung eingeführt, was in 6.6% Ausbeute über 9 Stufen zu synthetischem Raputindol A führte. Die Enantiomere wurden per HPLC an chiraler Phase getrennt und ihre ECD-Spektren gemessen. Ein simuliertes ECD-Spektrum aus TD-DFT Rechnungen bestätigte die (R,R)-Konfiguration des Naturstoffs.

Eine zweite, diastereoselektive Synthese von Raputindol A, mit einer OH-dirigierten Hydrierung als Schlüsselschritt, wurde entwickelt. Die regio- und diastereoselektive Hydrierung eines 1,3-Diens wurde durch den Crabtree-Katalysator erreicht. Die Wittig-Olefinierung eines alpha-quartären Aldehyds führte zu einer noch nie berichteten Eliminierung von Formaldehyd. Die Synthese von Raputindol A wurde mit einer verbesserten Ausbeute von 18% über 13 Stufen durch Takai-Olefinierung und Suzuki-Miyaura Kreuzkupplung abgeschlossen.

Raputimonoindol B wurde durch Ir-katalysierte Borylierung und Suzuki-Miyaura Kreuzkupplung synthetisiert. Durch einfache Transformationen wurden die Raputimonoindole C und D aus Raputimonoindol B erhalten. Aus enantiomerenreinen 5-(1-Hydroxyallyl)-indolen konnten die Raputimonoindole A, E und F aufgebaut werden. Eine diastereoselektive Domino Heck-Suzuki Reaktion ergab Raputimonoindol A, wohingegen eine Ringschlussmetathese zu den Raputimonoindolen E und F führte.

A variety of indole alkaloids have been isolated from Raputia simulans und R. praetermissa (Rutaceae) since 2010. All of them possess an unsubstituted enamine section of the indole core, a trait rarely found in other natural products. The terpenoid, dimeric bisindole alkaloid raputindole A exhibits a linear cyclopenta[f]indole partial structure, whereas the raputimonoindoles A-F feature differently oxidized furan moieties at the indole-5-position. In this work, the first total synthesis for each of these natural products is reported and absolute configurations are assigned.

The cyclopenta[f]indole structure of raputindole A was accessed by a regioselective, Gold(I)-catalyzed cycloisomerization of propargylic acetates. Chiral ligands or chirality transfer did not allow for an enantioselective synthesis. The introduction of an isobutenyl side chain failed under various conditions. Finally, Suzuki-Miyaura cross coupling allowed for its installation. The challenging regioselective reduction of the obtained 1,3-diene was achieved by the use of LiDBB. Unfortunately, this method could not be modified towards diastereoselectivity. Introduction of the second indole moiety via Heck coupling gave access to synthetic raputindole A for the first time in 6.6% yield over 9 steps. The enantiomers were separated by chiral phase HPLC and their ECD spectra were recorded. A simulated ECD spectrum from TD-DFT calculations revealed the natural products absolute configuration to be (R,R).

A second generation, diastereoselective synthesis of raputindole A was developed featuring an OH-directed hydrogenation as key step. The regio- and diastereoselective hydrogenation of a 1,3-diene was achieved by the use of Crabtree’s catalyst. Wittig-type olefination of an alpha-quaternary aldehyde revealed an unprecedented elimination of formaldehyde. Finally, the synthesis was completed by Takai-Olefination and Suzuki-Miyaura cross coupling, giving raputindole A in an improved yield of 18% over 13 steps. Raputimonoindole B was synthesized in one step via Ir-catalyzed borylation and subsequent Suzuki-Miyaura cross coupling. By simple transformations, raputimonoindoles C and D can be reached from raputimonoindole B. From enantiopure 5-(1-hydroxyallyl)-indoles raputimonoindoles A, E and F can be build up. A diastereoselective domino Heck-Suzuki reaction efficiently led to raputimonoindole A, whereas alkene ring-closing metathesis gave access to raputimonoindole E and F.

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Kock, Mario / Schulz, Stefan / Kirschning, Andreas: Totalsynthese der Indolalkaloide Raputindol A und Raputimonoindol A-F. 2019.

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