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Modulation of intestinal homeostasis and inflammation by Prevotella intestinalis (nov. sp.)

Iljazovic, Aida

Intestinal homeostasis is maintained by the dynamic interplay between the gut microbiota and the host immune system. Alterations in the composition and function of the gut microbiota have been associated with increased susceptibility to intestinal inflammation, but whether these candidate microbes actively modulate host phenotypes is frequently not known. The role of members of the Prevotella genus within the intestinal microbiota and their effects on the host is not completely understood and somewhat conflicting interpretations have been reported. Whereas association with plant-rich diet and improved glucose metabolism suggested Prevotella spp. are beneficial for the host, their increased relative abundances in microbial ecosystems at multiple body sites have been associated with diverse diseases. Yet, whether Prevotella spp. actively contribute to the development of these diseases is not known. The detailed investigation of the immunomodulatory properties of Prevotella spp. has been prohibited by the poor characterization of Prevotella species and high strain diversity, as well as the lacking availability of diverse intestinal Prevotella isolates. In the present work, we isolated three novel intestinal Prevotella species from mice prone to intestinal inflammation. Characterization of the impact of Prevotella colonization on the interplay between host and the microbiota during intestinal homeostasis and inflammation was performed using P. intestinalis, which among the three novel species shared the highest similarity to the predominant human gut Prevotella species - P. copri. We identified that colonization by this novel member of the Prevotella genus significantly decreased the production of the bacterial fermentation product SCFAs and the immunomodulatory cytokine IL-18, which was associated with an increase in the severity of intestinal inflammation. Our findings suggested that Prevotella-mediated intestinal injury may be influenced via different pathways, yet the ability to ameliorate Prevotella-induced disease severity by supplementation of IL-18 suggested that remodeling of the microbial metabolome and specifically SCFA production may be the dominating pathomechanism. Finally, the consequences of modulation of SCFA production in the intestine by Prevotella spp. may have far-reaching consequences for the host, as SCFA have immunomodulatory effects in distant sites such as the liver, bones or the brain.

Die intestinale Homöostase wird durch dynamische Wechselwirkungen der Darmmikrobiota und dem Immunsystem aufrecherhalten. Verämderungen bei der Zusammensetzung und Funktion der Mikrobiota wurden mit diversen Krankheitsbildern im Menschen assoziiert, jedoch bleiben die ursächlichen Mikroben, welche die auftretenden Phenotypen aktiv modulieren, unbekannt. Die Rolle von Bakterien aus dem Prevotella Genus und ihre Effekte auf den Wirt im Kontext von Darmentzündungen führte zu gegensätzliche Interpretationen. Zum einen wurde eine erhöhte Anzahl an Prevotella spp. mit einer pflanzenreichen Ernährung und einem verbesserten Glucose-Metabolismus assoziiert, zum anderen wurde Prevotella spp. in mikrobiellen Gemeinschaften mit diversen Krankheiten in Verbindung gebracht. Ob Prevotella spp. aktiv bei der Entstehung dieser Krankheiten beiträgt ist nicht bekannt. Eine detaillierte Untersuchung der immunmodulatorischen Eigenschaften von Prevotella spp. wurde bisher durch mangelnde Charakterisierungen der Prevotella-Spezies, die große Vielfalt der bekannten Stränge und die fehlende Verfügbarkeit verschiedener Prevotella-Isolate des Darmes erschwert. In dieser Arbeit wurden drei neue intestinale Prevotella Spezies aus Mäusen isoliert, die anfällig für intestinale Entzündungen sind. Die Rolle von Prevotella beim Wechselspiel zwischen Wirt und der Mikrobiota bei intestinaler Homöostase und Entzündung wurde mit dem Isolat P.intestinalis untersucht, welches von den neu isolierten Spezies die höchste Ähnlichkeit zu der im humanen Darm dominanten Prevotella Spezies aufweist. Es konnte gezeigt werden, dass eine Besiedlung mit dieser P. intestinalis sowohl die bakterielle Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) als auch die Bildung des immunmodulatorischen Zytokins IL-18 signifikant verringert, was wiederrum mit einem erhöhten Schweregrad einer intestinalen Entzündung assoziiert wird. Da die Prevotella-induzierte Krankheitsschwere durch eine Supplementierung von IL-18 gelindert werden kann, stellt die Veränderung des mikrobiellen Metaboloms und vor allem der Bildung der SCFAs möglicherweise den dominierenden Pathomechanismus dar. Da SCFAs immunmodulatorische Effekte an unterschiedlichsten Stellen des Körpers wie Leber, Knochen oder Gehirn haben, hat die Modulierung der SCFA-Produktion im Darm durch Prevotella spp. damit letztendlich vermutlich weitreichende Folgen für den Wirt.

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Iljazovic, A., 2019. Modulation of intestinal homeostasis and inflammation by Prevotella intestinalis (nov. sp.). https://doi.org/10.24355/dbbs.084-201910170928-0
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