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Agent-based Modeling of Immunological Synapse Dynamics

Siokis, Anastasios ORCID

Adaptive immune responses require the exchange of information between T cells and Antigen Presenting cells (APCs). T cell receptors (TCRs) search and bind to processed antigen peptide bound to major histocompatibility complexes (pMHC) on the APC surface. During this process the surface molecules of the two cells are re-organized into a characteristic spatial pattern, known as Immunological Synapse (IS). The contact interface is segregated in three distinct regions, the central, peripheral and distal supramolecular activation clusters (c, p and dSMAC), occupied by different molecules. The formation of a stable IS leads to key events during the immune response, including T cell activation, fate decision and effector function such as killing of infected cells. An agent-based model based on TCR-pMHC and LFA-1-ICAM-1 interactions was developed in order to investigate the mechanisms leading to the characteristic IS formation. Size-based segregation (SBS) for different sized complexes and coupling of molecules to the centripetal flow of F-actin are the considered mechanisms, and are discussed for additional molecules, such as the costimulatory CD28 and CD2, as well as the CD45 phosphatase, all important for TCR signaling. SBS and centripetal flow resulted in the accumulation of TCR-pMHC in the center of the IS and the emergence of a peripheral LFA-1-ICAM-1 gradient which acted as an exclusion mechanism of molecules and complexes from the IS. The model predicted a mechanism of CD28/CD2 movement, according to which CD28/CD2 complexes passively follow TCR-pMHC movement. The characteristic annular CD28-CD80 pattern around the cSMAC only emerged with a particular CD28-actin coupling strength that induced a centripetal motion, whereas the CD2 corolla pattern formation required a CD2-CD2 self attraction but no interaction with the actin network. The centripetal flow of TCR-pMHC complexes acted as a mechanism of TCR cooperativity, while active modulation of the association rate by F-actin foci showed that the global affinity of TCR toward pMHC molecules can be positively modulated. The efforts to understand the mechanisms of IS formation can help in developing therapeutic targets aiming the formation of stable synapses, in cases like cancer and autoimmune diseases where impaired and unstable synapses and therefore defects on T cell activation are observed.

Adaptive Immunreaktionen erfordern den Informationsaustausch zwischen T-Zellen und Antigen Presenting-Zellen (APCs). T-Zell-Rezeptoren (TCR) suchen und binden an prozessierte Antigenpeptide, die auf pMHC auf der APC-Oberfläche gebunden sind. Während dieses Vorgangs werden die Oberflaechenmoleküle der beiden Zellen zu einem charakteristischen räumlichen Muster reorganisiert, das als Immunologische Synapse (IS) bekannt ist. Die IS ist in drei verschiedene Bereiche unterteilt, die zentralen, peripheren und distalen supramolekularen Aktivierungscluster (c, p und dSMAC), die von verschiedenen Molekülen besetzt sind. Die Bildung einer stabilen IS führt zu Schlüsselereignissen während der Immunreaktion, wie der T-Zell-Aktivierung oder Differenzierung zu Subtypen wie der zytotoxischen T-Zelle. Ein Agenten-basiertes Modell wurde entwickelt, das TCR-pMHC und LFA-1-ICAM-1 Wechselwirkungen beschreibt, um die Mechanismen der Bildung von IS zu untersuchen. Die größenbasierte Segregation (SBS) für unterschiedliche große Komplexe und die Ankopplung von Molekülen an den zentripetalen Fluss von F-Aktin wurden implementiert und für die TCR-Signalvermittlung wichtigen kostimulatorischen Moleküle CD28 und CD2 sowie die CD45-Phosphatase diskutiert. SBS und F-Aktin Zentripetalfluss führten zur Ansammlung von TCR-pMHC im Zentrum der IS und zur Entstehung eines peripheren LFA-1-ICAM-1-Gradienten, der als Ausschlussmechanismus von Molekülen und Komplexen aus der IS fungierte. Das Modell sagte einen neuen Mechanismus vorher, nach dem CD28/CD2 den TCR-pMHC-Komplexen passiv in Microclustern folgen. Das ringförmige CD28-CD80-Muster um den cSMAC erfordert deren zentrale Bewegung mit einer bestimmten CD28-Aktin-Kopplungsstärke. Die CD2 corolla-Bildung erfordert eine CD2-CD2-Selbstanziehung aber keine Kopplung an F-Aktin. Der Zentripetalfluss von TCR-pMHC-Komplexen wirkte als Mechanismus der TCR Kooperativität. Die aktive Modulation der Assoziationsrate durch F-Aktin-Foci ermöglicht eine Modulation der globale Affinität von TCR und pMHC-Molekülen. Das verbesserte Verständnis der Mechanismen der IS-Bildung kann helfen, Therapien zu entwickeln, die auf die Bildung stabiler Synapsen abzielen, beispielsweise bei Krebs und Autoimmunerkrankungen, bei denen beeinträchtigte und instabile Synapsen und daher Defekte bei der T-Zellaktivierung beobachtet werden.

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