Mannich-Basen aus [b]-anellierten Indolen als potentielle Inhibitoren der Proteinkinase DYRK1A

Lechner, Christian

Die Überfunktion der Proteinkinase DYRK1A wird als Ursache verschiedener neurodegenerativer Störungen diskutiert. Hemmstoffe dieses Enzyms kommen deshalb als potentielle Therapeutika in Frage, beispielsweise zur Behandlung der Alzheimer-Demenz oder des Down-Syndroms. Bei der Entwicklung selektiver DYRK1A-Hemmstoffe ist die strukturelle Ähnlichkeit verwandter Kinasen aus der DYRK- und der CLK-Familie ein Problem, weshalb viele der publizierten Inhibitoren nur mangelnde Selektivität aufweisen. Mit der 10-Iod-11H-indolo-[3,2-c]chinolin-6-carbonsäure (19) gelang es Falke einen selektiven und potenten DYRK1A-Inhibitor zu entwickeln, der jedoch nur sehr niedrige Löslichkeit in wässrigen Medien aufwies. Die hier vorgelegte Arbeit zielte darauf ab, ausgehend von Struktur 19 besser wasserlösliche DYRK1A-Inhibitoren zu entwerfen, zu synthetisieren und für die biologische Testung zur Verfügung zu stellen. Dazu wurde formal das Chinolincarbonsäure-Element am 8-Halogenindol-Grundkörper durch einen Cyclohexanon-Anellanden ersetzt. Zudem wurde eine Aminomethyl-Seitenkette in Nachbarschaft der Carbonylgruppe angefügt, so dass Mannich-Basen des Typs 22 resultierten. Diverse Vertreter der Substanzklasse 22 wurden in molecular modelling-Studien in die ATP-Bindetasche der DYRK1A gedockt. Als Grundlage dienten dazu publizierte Röntgenstrukturen der Kinase aus der öffentlich zugänglichen RSCB protein data bank. Dabei ergaben meistens beide Enantiomere sinnvolle docking-Posen, die gute inhibitorische Aktivitäten erwarten ließen.

The hyperactivity of the protein kinase DYRK1A is discussed as a cause of various neurodegenerative disorders. Inhibitors of this enzyme are therefore potential therapeutics, for example for the treatment of Alzheimer's disease or Downs syndrome. For the development of selective DYRK1A inhibitors, the structural similarity of related kinases of the DYRK and CLK families is a problem, which is why many of the published inhibitors show only insufficient selectivity. FALKE succeeded in developing a selective and potent DYRK1A inhibitor with the 10-Iodo-11H-indolo-[3,2-c]quinoline-6-carboxylic acid (19), which, however, showed only very low solubility in aqueous media. The aim of the work presented here was to design and synthesize DYRK1A inhibitors with better water solubility based on structure 19 and making them available for biological testing. For this purpose, the quinolinecarboxylic acid element attached to the 8-halogenindole basic scaffold was formally replaced by a cyclohexanone anneland. In addition, an aminomethyl side chain was dded adjacent to the carbonyl group, resulting in Mannich bases of type 22. Various representatives of substance class 22 were docked into the ATP binding pocket of DYRK1A in molecular modelling studies. These studies were based on published X-ray structures of the kinase from the open accessible RSCB protein data bank. In most cases, both enantiomers resulted in meaningful docking poses that indicated good inhibitory activity.

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Lechner, Christian: Mannich-Basen aus [b]-anellierten Indolen als potentielle Inhibitoren der Proteinkinase DYRK1A. 2019.

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