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Untersuchungen zur Totalsynthese von Cyanogramid aus dem marinen Bakterium Actinoalloteichus cyanogriseus

Monecke, Marco

Das marine Oxindolalkaloid Cyanogramid mit Spiroindolinonpyrrol[1,2-c]imidazol-Grundkörper wurde erstmals 2014 als Metabolit des Bakteriums Actinoalloteichus cyanogriseus isoliert. Erste biologische Tests zeigten, dass Cyanogramid die Fähigkeit besitzt, die Empfindlichkeit von resistenten Krebszelllinien gegenüber Zytostatika deutlich zu erhöhen. Ziel dieser Arbeit war, einen synthetischen Zugang zu Cyanogramid zu finden, sodass dieses in ausreichender Menge für weiterführende Tests zur Verfügung gestellt werden könnte. Schlüsselschritte der geplanten Synthese von Cyanogramid stellen die enantioselektive Spirocyclisierung, kupfervermittelte C-N-Kupplung der Styryl-Steitenkette sowie der Aufbau des Esteraminals dar. Mittels einer enantioselektiven Spirocyclisierung nach WANG et al. wurde ein neuartiges tricyclisches Spiroindolinon mit TMSE-Esterstruktur aufgebaut, welche selektiv mit Bortribromid gespalten werden konnte. Die kupfervermittelte C N Kupplung eines Pyrrolidinoncarboxamids mit Bromstyrol unter BUCHWALD- bzw. BATEY-Bedingungen lieferte lediglich die ungewünschten am Pyrrolidinon styrylierten Enamide. Durch Acetyl-Schützung des Pyrrolidinons gelang es nicht, dieses Problem zu umgehen. Erste Untersuchungen zur BARTON-Decarboxylierung der Carbonsäure, welche durch Spaltung des TMSE-Esters erhalten wurde, ermöglichten die Einführung der Doppelbindung, die im C-Ring des Naturstoffs vorkommt. Durch Reaktion des tricyclischen Pyrrolidinoncarboxamids mit N,N‘-Carbonyldiimidazol konnte ein D-Ring mit einer Hydantoin-Teilstruktur synthetisiert werden, das zum ersten Mal ein Vorläufer mit dem tetracyclischen Kohlenstoffgerüst von Cyanogramid zugänglich machte. Der Vergleich des ECD-Spektrums dieses Hydantoin-Analogons mit dem von Cyanogramid unterstützt die bei der Isolierung bestimmte absolute Konfiguration des Naturstoffs. Die Hydantoin-Struktur zeigte sich jedoch als zu unreaktiv, um mit diversen metallorganischen Reagenzien selektiv zum Esteraminal umgesetzt zu werden. Die intramolekulare Hydroamidierung von Inamiden, welche unter einer BUCHWALD-artigen Kupplung mit silylierten Bromalkinen synthetisiert werden könnten, erreichte ebenfalls nicht die Cyclisierung zum fünfgliedrigen D-Ring. Obwohl bisher kein Weg gefunden werden konnte die Esteraminal-Teilstruktur im D-Ring von Cyanogramid zu erhalten, wurden zwei fortgeschrittene tetracyclische Derivate des Naturstoffes synthetisiert, die einen großen Schritt in Richtung von Cyanogramid darstellen.

The marine oxindole alkaloid cyanogramide featuring a spiro indolinone pyrrolo[1,2-c]imidazole skeleton was isolated from the bacterium Actinoalloteichus cyanogriseus in 2014. Biological assays showed its ability to reverse drug resistance of cancer cell lines against cytostatics. The aim of this work was to research a synthetic approach towards cyanogramide, in order to make sufficient quantities of the natural product available for further testing. The key steps of the planned synthesis consist of an enantioselective spiro cyclisation, copper-mediated C-N coupling of the styryl sidechain and the construction of the ester aminal substructure. A novel tricyclic spiro indolinone featuring a TMSE ester was synthesized by an enantioselective spiro cyclisation following WANG’s procedure. The TMSE ester was selectively cleaved with boron tribromide afterwards. Copper-mediated C-N coupling of a pyrrolidinone carboxamide with bromostyrene under BUCHWALD or BATEY conditions resulted in the undesired enamides, which were styrylated at the pyrrolidinone. This problem could not be circumvented by acetyl protection of the pyrrolidinone. Studies on BARTON decarboxylation of the carboxylic acid obtained by cleavage of the TMSE ester made the installation of the double bond possible, which exists in the C ring of the natural product. The synthesis of a D ring featuring a hydantoin moiety was conducted by reaction of the tricyclic pyrrolidinone carboxamide with N,N‘-carbonyldiimidazole, which lead to an analog with the tetracyclic skeleton of cyanogramide for the first time. The absolute configuration of the natural product determined after isolation was supported by comparison of the ECD spectra of the hydantoin analog and cyanogramide. Unfortunately, the hydantoin moiety could not be converted into the ester aminal by the use of different metalorganic reagents due to the hydantoins low reactivity. Studies towards the hydroamidation of ynamides synthesized by BUCHWALD-like coupling with a silylated bromoalkyne did not provide the formation of the five-membered D ring as well. Although it was not possible to introduce the ester aminal structure of the D ring featured by cyanogramide, two advanced tetracyclic derivatives of the natural product were synthesized representing a huge step towards the total synthesis of cyanogramide.

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