Zur Synthese der Salarine, stickstoffhaltiger Makrolide aus dem Meeresschwamm Fascaplysinopsis sp.

Schäckermann, Jan-Niklas

Die Salarine A–J aus dem Meeresschwamm Fascaplysinopsis sp. bilden eine einzigartige Familie von 17-gliedrigen Makrolaktonen und wurden 2008 erstmals von Kashman et al. isoliert. Strukturell charakteristisch für die Salarine ist, dass die meisten eine dreifach substituierte Oxazoleinheit oder eine Trisacylaminfunktion aufweisen, welche in den Makrozyklus integriert sind. Salarin C zeigt vielversprechende zytotoxische Eigenschaften gegen menschliche Leukämiezelllinien. Salarin C unterscheidet sich charakteristisch von Salarin A durch einen anstelle der Trisacylamin-Funktion in den Makrozyklus eingebetteten Oxazolring. Kashman et al. fanden, dass Salarin C unter Einwirkung von Licht und Luft in das Trisacylamin Salarin A umgewandelt wird. In dieser Arbeit wird die modulare Synthese des Makrozyklus von Salarin C vorgestellt, wobei die Epoxide durch Alkeneinheiten ersetzt wurden. Oxidation mit Singulett-Sauerstoff ermöglichte die Überführung in den Makrozyklus von Salarin A. Der Makrozyklus wurde aus zwei Bausteinen, einem sekundären Alkohol mit terminalem Alken und einer Carbonsäure mit ebenfalls einem terminalen Alken, aufgebaut. Die stereoselektive Synthese des Alkohol-Bausteins, der alle stereogenen Zentren des Makrozyklus aufwies, erfolgte in elf Stufen ausgehend von einem Glyceraldehyd-Derivat. Zunächst erfolgte eine titanvermittelte Addition eines Lithiumacetylids an den Aldehyd, wobei das Felkin Addukt in einem Diastereomerenüberschuss von 85% gebildet wurde. Überführung in das (Z)-Alken mittels Lindlar-Katalysator und Einführung orthogonaler Schutzgruppen ermöglichten es den sekundären Alkohol-Baustein zu erhalten. Der Carbonsäure-Baustein, welcher zudem die Oxazolfunktion beinhaltete, wurde über 14 Stufen ausgehend von 2-Butylsulfanyl-5-iodoxazol aufgebaut. Zunächst wurde mittels Halogen-Dance-Reaktion das 2-Butylsulfanyl-4-iod-5-methyloxazol synthetisiert, welches in 4-Position durch Sonogashira-Reaktion mit Propargylalkohol und in 2-Position durch eine nukleophile Substitution mit einer Organolithiumspezies erweitert wurde. Aus dem Propargylalkohol wurde die Carbonsäure aufgebaut. Die beiden Bausteine wurden zunächst mittels Veresterung über ein Carbonsäurechlorid in den Ringschlussvorläufer überführt, um eine DMAP-induzierte Isomerisierung des Diensystems zu vermeiden. Der Ringschluss erfolgte anschließend mittels (E)-selektiver Ringschlussmetathese mit dem Grubbs II-Katalysator und ergab den Makrozyklus von Salarin C.

The salarins A–J are part of a unique group of 17-membered macrolactones and were first isolated in 2008 from the Madagascan sponge Fascaplysinopsis sp. by Kashman and co-workers. Most salarins contain either a trisubstituted oxazole or a trisacylamine moiety, which is embedded in the macrocycle. The nitrogenous macrolide salarin C exhibits promising biological activity against human leucemia cell lines on a nanomolar scale, including apoptosis and DNA damage. Salarin C and salarin A differ characteristically as salarin A contains a trisacylamine moiety, whereas salarin C shows a trisubstituted oxazole ring embedded in the macrocycle. Kashman et al. discovered that salarin C is converted to the trisacylamine salarin A on exposure to air and oxygen, presumably via cycloaddition of oxygen to the oxazole. In this work the modular synthesis of the macrocyclic core of salarin C is described, with the two epoxides being replaced by alkene moieties. Oxidation with singlet oxygen provided the transformation to the macrocycle of salarin A. The macrocycle was built from two fragments, a secondary alcohol containing a terminal alkene and a carboxylic acid, also containing a terminal alkene. The stereoselective synthesis of the alcohol building block, containing all stereocenters of the later macrocycle, was accomplished in eleven steps starting from a glyceraldehyde derivative. It started with a titanium-assisted nucleophilic alkynylation of the aldehyde, affording the Felkin adduct in a diastereomeric excess of 85%. Hydrogenation of the alkyne to the (Z)-alkene by Lindlar catalyst was followed by a series of protection and deprotection steps to afford the secondary alcohol building block. The carboxylic acid building block, containing the oxazol moiety, was synthesized in 14 steps starting from 2-butylsulfanyl-5-iodooxazole. Halogen dance reaction provided 2-butylsulfanyl-4-iodo-5-methyloxazole which was elongated in 4-position by Sonogashira coupling with propargyl alcohol and in 2-position by nucleophilic substitution with an organolithium species to give the methyl pentene motif. The carboxylic acid was established by transformation of the coupled propargyl alcohol. The two building blocks were combined by esterification via the acid chloride, to avoid an DMAP-induced isomerization of the diene. With the cyclization precursor in hands the macrocycle of Salarin C was set up by (E)-selective ring-closing metathesis with Grubbs II catalyst.

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Schäckermann, Jan-Niklas: Zur Synthese der Salarine, stickstoffhaltiger Makrolide aus dem Meeresschwamm Fascaplysinopsis sp.. 2019.

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