Microbiota-dependent reprogramming of the in vivo transcriptional profile of Salmonella Typhimurium

Durai Raj, Abilash Chakravarthy

Salmonella enterica infection is one of the major causes of food-borne diseases in both developing and developed countries. Salmonella possess gene repertoire that allow it to outcompete the inherent commensal bacteria and evade the immune system in the host digestive tract to cause infection. Hence it is highly essential to identify the Salmonella gene signatures that could be associated with its infection and gut-microbial signatures that could protect against Salmonella infection. In the current study, we introduce a novel operon-based expression profile analysis approach that enabled us to identify functionally coordinated gene signatures characterizing Salmonella virulence. We also performed an association study between the gene expression profiles of Salmonella and gut microbiota in colonized mouse models. The association study was made feasible by the development of a novel, improved host-specific reference catalogue for colonized mouse models. For further improving the ability of this host-specific gene reference catalogue in identifying the potential microbes and their functional potentials that were highly expressed in the host-gut environment, we devised a novel strategy in this study, by linking the MGS Bins and the 16S rRNA genes. This method highlighted that even a sparse amount of 16S rRNA sequences could be efficiently used to infer taxonomic annotations with improved resolution. By comparing Salmonella in vivo gene expression profiles to in vitro growth, we identified that colonization of the intestinal environment as well as competition induces specific expression signatures. We observed that Salmonella adjusts its transcriptional machinery in order to compete for nutrients with the host’s microbiota, thereby adapting to its environment. Specifically, adaptations to variable availability of nutrients such as mono/disaccharides and co-factors were highlighted by differential expression of uptake and utilization systems and correspondingly, of non-coding small RNAs, which regulate sugar-phosphate stress and carbon-storage activities in vivo. Our data supports the observation that Salmonella is a metabolically highly flexible enteropathogen employing different transcriptional sub-systems to adapt to the host. We performed a Salmonella-gut microbiota association study to identify the microbial gene signatures that could be associated in inhibiting Salmonella overgrowth (protection). We observed that the abundance of microbiota-derived nutrients like succinate could be associated with Salmonella infection in host gut ecosystem. This study highlights the significance of deciphering the gut microbial complexity in providing protection against enteropathogenic infections.

Eine Hauptursache für Lebensmittelinfektionen und Durchfallerkrankungen weltweit stellt das Pathogen Salmonella eneterica dar. Salmonellen besitzten eine Reihe von Genen die es Ihnen erlaubt, die umgebende Darmflora und die Immunantwort des Wirtes zu umgehen und sich erfolgreich im Versauungstrakt zu etablieren. Folglich ist es von essentieller Bedeutung mögliche Gensignaturen zu identifizieren, die für die Infektion von Salmonella ursächlich oder mit der Resistenz gegenüber Infektionen durch die Mikrobiota assoziiert sind. In dieser Studie stellen wir eine neue Operon-basierte Expressionsprofil Analyse Methode vor, die es erlaubt funktionell koordinierte Gensignaturen zu identifizieren, die mit der Virulenz von Salmonella assoziiert sind. Dafür wurde eine Assoziationsstudie zwischen dem Genexpressionsprofil von Salmonella und der Darmmikrobiota in ausgewählten Mausmodellen durchgeführt, für die ein neuartiger, wirts-spezifischer Genreferenzkatalog für die verwendeten Mausmodelle erstellt wurde. Zur Optimierung dieses spezifischen Genkatalogs zur Identifikation von potentiell wichtigen Bakterien und ihren Eigenschaften wurde ein neues Konzept entwickelt, bei der MGS Bins mit den zugehörigen 16S rRNA Genen verknüpft wurden. Diese Methode erlaubt es auch eine geringe Anzahl an 16S rRNA Sequenzen effizient für die taxonomische Annotierung zu nutzen und somit eine verbesserter Auflösung zu erzielen Durch den Vergleich von Salmonella Genexpressionsprofilen unter in vivo und in vitro Wachstumsbedingungen konnte gezeigt werden, dass die Kolonisation sowie die Kompetition mit anderen Darmbakterien dass die Kolonisation sowie die Kompetition mit anderen Darmbakterien im Darm spezifische Expressionssignaturen induzieren. im Darm spezifische Expressionssignaturen induzieren. Salmonella ist in der Lage seine Transkriptionsmaschinerie anzupassen, um mit der Darmmikrobiota um vorhandene Nährstoffe konkurrieren und sich der vorhandenen Umgebung anzupassen. Insbesondere konnte die variable Anpassung zur Verwertung von Mono-/ Disacchariden, Co-Faktoren, und die Regulation von Aufnahme- und Verwertungssysteme durch differenzierte Expression spezifischer kleiner, nicht-kodierender RNAs, die für die Närhstoffspeicherung essentiell sind, unter in vitro Bedingungen gezeigt werden. Diese Daten stützen die Einschätzung, dass Salmonella ein metabolisch hochflexibler Darmerreger ist, der die Expression verschiedener transkriptionaler Subsysteme nutzt, um sich an spezifische Wirtbedingungen anzupassen. Um mikrobielle Gensignaturen zu identifizieren, die mit einer Inhibition von Salmonella Wachstum (Kolonisationsresistenz) assoziiert sind, wurde eine weitere Assoziationsstudie zwischen Salmonella und der Darmmikrobiota durchgeführt. Dabei konnte beobachtet werden, dass die Menge an mikrobiell produzierten, verfügbaren Nährstoffen wie Succinaten mit Infektionen von Salmonella im Darm korrelliert. Diese Ergebnisse heben hevor, wie bedeutend neue Ansätze zur Entschlüsselung von komplexen mikrobiellen Gemeinschaften im Darm sind, die einen Schutz gegen Infektionen mit Enteropathogenen gewährleisten.

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Durai Raj, Abilash: Microbiota-dependent reprogramming of the in vivo transcriptional profile of Salmonella Typhimurium. 2019.

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