Studien zur Synthese von Vinyl-Diazirinen und des marinen Naturstoffs Psammaplin A

Bohlmann, Tina

Das Verständnis biochemischer Prozesse ist von großem wissenschaftlichen Interesse um Wirkstoffe und deren Wirkungsweise unter pharmakologischen Gesichtspunkten zu optimieren. Zur Untersuchung biochemischer Zusammenhänge wurden verschiedene Markierungs- Methoden entwickelt, welche sowohl in vitro als auch in vivo angewendet werden können. Diese Arbeit behandelt dabei sowohl Aspekte der Photoaffinitäts-, als auch der Fluoreszenzmarkierung zur Erforschung biologisch aktiver Moleküle. Zum einen erfolgte die Synthese eines fluoreszierenden Psammaplin A-Derivats und zum anderen wurden Studien zur Generierung eines photoaktivierbaren Farnesylpyrophosphats durchgeführt. Der erste Teil der Arbeit behandelt die Synthese eines fluoreszierenden Psammaplin A-Analogons. Aus Schwämmen der Ordnungen Verongida und Tetractinellida wurde der marine Naturstoff Psammaplin A isoliert. In vielen Studien wurde dessen Bioaktivität gegenüber verschiedenen Organismen belegt. Dabei wurde auch gezeigt, dass Psammaplin A Histon-Deacetylasen (HDAC) inhibiert. HDAC-Inhibitoren sind vielversprechende Wirkstoffe für die Krebstherapie und so von großem Interesse in der Forschung. Verschiedene synthetische Zugänge zum Psammaplin A sind publiziert worden. Zur Untersuchung der Psammaplin A-HDAC-Wirkbeziehung sollte ein fluoreszierendes Psammaplin A-Analogon, basierend auf der von T. Lindel et al. beschriebenen Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)-Route, synthetisiert werden. Biologisch aktive Verbindungen können auch durch die Einführung eines Photophors zur Untersuchung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen genutzt werden. Diese Markierungs-Methode ist die Photoaffinitätsmarkierung (PAL), bei der durch Bestrahlung ein aktives Intermediat zur Ausbildung einer kovalenten Bindung zwischen biologischem Zielmolekül und Substrat entsteht. Häufig eingesetzte Photophore sind Diazirine, für deren Anwendung in vielen Substanzklassen Beispiele publiziert wurden. Eine auf dem Gebiet der Diazirin-PAL vergleichsweise wenig erforschte Substanzklasse sind die Terpene. Farnesylpyrophosphat (FPP), ein in Bakterien, Pflanzen, Tieren und Einzellern vorkommender Baustein, ist durch seine Beteiligung an diversen biologischen Prozessen eine interessante Verbindung für PAL-Experimente. Bisher ist kein Diazirin-funktionalisiertes FPP publiziert worden. Eine Synthese eines solchen neuartigen Vinyl-Allyl-Diazirins ist vor allem vor dem Hintergrund seiner Stabilität und Anwendbarkeit ein interessantes Forschungsziel.

Understanding biochemical processes is of great scientific interest to optimize biological active ingredients and their mode of action from a pharmacological point of view. For studying biochemical relationships, several labeling methods have been developed that can be used in vitro and in vivo. This Thesis deals with aspects of photoaffinity labeling as well as fluorescence labeling for the investigation of biologically active molecules and pharmacological activity mechanisms. On the one hand, the synthesis of a fluorescent psammaplin A derivative was carried out. On the other hand, studies were carried out to generate a photoactivatable farnesyl pyrophosphate. The first part of this thesis deals with the synthesis of a fluorescent psammaplin A analogue. From sponges of the order Verongida and Tetractinellida the marine natural product psammalin A was isolated. Many studies showed its bioactivity against different organisms. As a result psammaplin A was found to inhibit histone deacetylases (HDAC). HDAC inhibitors are promising agents for cancer therapy and thus of great interest in research. Different pathways for the total synthesis of psammaplin A were published. To study the psammaplin A-HDAC relationship, a fluorescent psammaplin A analogue based on the Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) pathway described by T. Lindel et al., was synthesized. Biologically active compounds can also be exploited by the introduction of a photophore to study structure-activity relationships. This labeling method is known as photoaffinity labeling (PAL), in which an active intermediate is formed by irradiation. This intermediate is able to form a covalent bond between the biological target molecule and the substrate. Diazirines are frequently used photophores and described in many publications for a wide range of substances. Comparatively to other substance classes the diazirine labeling of terpenes is not well-explored jet. Farnesylpyrophosphat (FPP) is an important building block in bacteria, plants, animals and unicellular organisms. Due to its important role in many biological processes, FPP is an interesting compound for PAL-experiments. So far no diazirin functionalized FPP is published. A synthesis of such a new vinyl allyl diazirine is, focused on its stability and applicability for PAL-experiments, an interesting research goal.

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Bohlmann, Tina: Studien zur Synthese von Vinyl-Diazirinen und des marinen Naturstoffs Psammaplin A. 2018.

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