Totalsynthese des marinen Tripeptids Hemiasterlin sowie Arbeiten zur Totalsynthese des zyklischen Depsipeptids Seragamid A

Lang, Jan Hendrik

Naturstoffe, die aus marinen Organismen wie Schwämmen, Mollusken oder Actinobakterien gewonnen werden, verfügen über vielfältige biologische Aktivitäten. Teils hohe Zytotoxizitäten gegen menschliche Krebszelllinien machen marine Naturstoffe zu interessanten Targets für die Entwicklung neuartiger Medikamente. Den ersten Schritt stellt hierbei häufig eine Totalsynthese der Verbindungen dar. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit zwei hochpotenten marinen Naturstoffen. Das marine Tripeptid Hemiasterlin, welches im teils subnanomolaren Bereich zytotoxisch ist, ist linear aufgebaut und verfügt über eine synthetisch herausfordernde Tetramethyltryptophan-Einheit. Der Aufbau des Kohlenstoffgerüsts gelang über eine tert-Prenylierung von Indol und die stereoselektive Einführung der Aminogruppe über eine organokatalytische alpha-Hydrazinierung. Beide Enantiomere des Tetramethyltryptophans konnten in hoher Ausbeute und Enantiomerenreinheit erhalten werden. Eine Mukaiyama-artige Peptidkupplung mit dem fehlenden Dipeptid lieferte den Naturstoff Hemiasterlin und sein 11-Epimer. Die neuartige, effiziente Totalsynthese des Naturstoffs kam ohne den Einsatz chiraler Auxiliare aus. Das synthetisierte Hemiasterlin und das 11-Epimer erwiesen sich als stark zytotoxisch und von Hemiasterlin konnte erstmalig eine Kristallstruktur erhalten werden. Das zytotoxische Seragamid A ist im Unterschied zu Hemiasterlin ein zyklisches Depsipeptid mit einer Tripeptid- und einer Tetraketid-Teilstruktur, welche auch in einer Reihe anderer, zytotoxischer Naturstoffe vorkommt. Eine neuartige Synthese des Tetraketids wurde entwickelt, bei der eine Aluminium-Esterenolat-Reaktion und eine Negishi-sp2-sp3-Kreuzkupplung eines (E)-Iodalkens mit einem chiralen Zink-Homoenolat die Schlüsselschritte darstellten. Die Synthese des Tripeptid-Teils gelang über effiziente Flüssigphasen-Peptidkupplungen. Beide Hälften des Moleküls konnten zu einer offenkettigen Variante des Naturstoffs Seragamid A verknüpft werden.

Natural products from marine organisms like sponges, molluscs or actinobacteria possess diverse biological activities. Especially the high cytotoxicities of some marine natural products against human cancer cell lines render them interesting targets for the development of new drugs. As a first step, a total synthesis of these molecules often has to be undertaken. This thesis encompasses work on two highly potent marine natural products. Hemiasterlin is a linear, marine tripeptide with partly subnanomolar cytotoxicities which includes a unique tetramethyltryptophan moiety. The carbon framework of this synthetically challenging amino acid was synthesized via tert-prenylation of indole, whereas the amino group was stereospecifically introduced with an organocatalytic alpha-hydrazination. The route delivered both tetramethyltryptophan enantiomers in high yields and enantiomeric purities. After coupling those with the missing dipeptide by a Mukaiyama-type coupling, hemiasterlin and its 11-epimer were obtained. The new synthetic route is very efficient and avoids the use of chiral auxiliaries. The synthesized hemiasterlin and the 11-epimer were strongly cytotoxic and a crystal structure of the natural product could be obtained for the first time. The cytotoxic seragamide A, in contrast to hemiasterlin, is a cyclic depsipetide with a tripeptide and a tetraketide section, with the latter also being part of several other cytotoxic natural products. A novel synthesis of the tetraketide was developed. An aluminum ester enolate reaction and a Negishi sp2-sp3 cross coupling between an (E)-iodoalkene and a chiral zinc homoenolate posed key steps of this route. For the synthesis of the tripeptide, highly efficient liquid phase peptide couplings were performed. Both molecule halves of seragamide A were linked to furnish an open-chained version of the natural product.

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Lang, Jan: Totalsynthese des marinen Tripeptids Hemiasterlin sowie Arbeiten zur Totalsynthese des zyklischen Depsipeptids Seragamid A. 2018.

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