The influence of the gut microbiota on host mucosal immunity and its impact on gastrointestinal inflammation

Roy, Urmi

In healthy individuals the intestinal microbiota, a complex microbial ecosystem, and the host maintain a mutually beneficial relationship. A balanced composition of the microbiota is crucial to provide its beneficial functions to the hostÕs health. In contrast, alterations of the balanced gut microbiota have been associated to worse or recover disease outcomes. Specifically, studies have demonstrated that alteration in the composition of gut microbiota can dramatically affect host immunity and are frequently associated to common gastrointestinal diseases. Therefore it is essential to investigate and identify the key players that tip the balance between pathogenic or homeostatic host-microbiota interactions to eventually develop novel microbiome-centered therapeutics to modulate inflammatory diseases. Here we demonstrated that alterations in gut microbial communities are able to directly enhance the disease severity in a mouse model of human inflammatory bowel disease (IBD). Specifically, we unveiled that distinct microbial communities utilized opposing arms of host immunity to promote disease severity. While one community required microbiota-specific CD4+ T cell responses, another community triggered severe intestinal inflammation even in the absence of adaptive immunity. Intriguingly, an overexpansion in the Proteobacteria over the Firmicutes phylum was associated to pathogenic CD4+ T cell response. Next, we elucidated beneficial CD4+ T cell responses driven by specific commensals during intestinal inflammation. Specifcally, we explored a previously reported immunomodulatory bacteria, segmented filamentous bacteria (SFB) and its effect on Salmonella induced gastroenteritis. While this bacterium is known to induce proinflammatory cells, SFB specific CD4+ T cells served as 'innate-like' source of antibacterial cytokines rapidly after infection. Importantly, SFB colonized mice displayed reduced pathogen invasion in the cecum suggesting that modulation of CD4 T cells by SFB is associated with improved immune defense. Together our studies demonstrate that the intestinal microbiota can directly influence host immunity to exert both pathogenic and beneficial disease outcome. Further studies are needed to explore specific interactions among distinct microbial members and host factors to drive different disease pathogenicity. Elucidation of similar microbiota induced effects in human may help to develop personalized therapies.

Die intestinale Mikrobiota ist ein komplexes mikrobielles Ökosystem, das mit dem Wirt in einer gegenseitigen positiven Wechselwirkung steht. Die Mikrobiota spielt eine entscheidende Rolle in der Physiologie des Wirts. Eine günstige Zusammensetzung der Mikrobiota ist wichtig, um nützlichen Funktionen für die Gesundheit des Wirts zu garantieren. Im Gegensatz dazu werden mikrobielle Veränderungen und die Zugabe oder das Fehlen spezifischer Mitglieder bzw. bestimmter Funktionen der Darmmikrobiota mit einer Verschlechterung oder Verbesserung der Krankheit assoziiert. Es ist von Bedeutung, die wichtigsten Akteure, die das Gleichgewicht zwischen pathogenen oder homöostatischen Wechselwirkungen mit der Mikrobiota beeinflussen können, zu identifizieren und zu untersuchen. In dieser Dissertation konnte gezeigt werden, dass Veränderungen in der Darmmikrobiota in Mäusen einen direkten Einfluss auf die Schwere von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen haben. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass verschiedene mikrobielle Gemeinschaften gegensätzliche Signale der Wirtsimmunität nutzten, um den Schweregrad der Krankheit zu regulieren. Während eine Gemeinschaft von Bakterien spezifische CD4+ T-Zellantworten benötigte, um eine schwerwiegende Darmentzündung auszulösen, konnten diese von einer anderen Gemeinschaft auch in Abwesenheit einer adaptiven Immunantwort geschehen. Darüber hinaus war eine Überexpansion an Proteobakterien mit einer pathogenen CD4+ T-Zellreaktion assoziiert. Zudem wurden nützliche CD4+ T-Zellantworten entdeckt, die durch spezifische kommensale Bakterien während der Darmentzündung angeregt werden. Insbesondere wurde die Wirkung eines zuvor beschriebenen immunregulierenden Bakteriums, das 'Segmentierte filamentöse Bakterium' (SFB), auf Salmonella-induzierte Gastroenteritis untersucht. SFB-spezifische CD4+-T-Zellen wurden hier als neue "angeborene" Quelle von schnell induzierten antibakteriellen Zytokinen während der Infektion identifiziert. SFB-kolonisierte Mäuse zeigten eine reduzierte Pathogeninvasion im Cecum zeigten, was daraufhin deutet, dass die Modulation von CD4-T-Zellen durch SFB mit einer verbesserten Immunabwehr verbunden ist. Zusammenfassend konnten gezeigt werden, dass die intestinale Mikrobiota die Wirtsimmunität direkt beeinflussen kann. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um spezifische Wechselwirkungen zwischen verschiedenen mikrobiellen Mitgliedern und Faktoren des Wirts zu erforschen.

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Roy, Urmi: The influence of the gut microbiota on host mucosal immunity and its impact on gastrointestinal inflammation. 2018.

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