Discovery of antifungal and antibacterial volatile natural products and synthetic drug analogs

Wang, Tao

The discovery of antibiotics is considered as one of the great revolutions in the history of medication. This group of drugs is focusing on controlling infectious diseases and is indeed beneficial to the health of human being and animal. However, overdosing this form of medicines resulted in the development of antibiotic resistance which turned into a serious global health issue nowadays. The demand of fresh new leads for antimicrobial agents is still severely large. Therefore, the aim of my study is to search interesting molecules with antibiotic properties, either from nature, like fungal volatile organic compounds, or digging into the existed synthetic drugs, for example linezolid and tedizolid derivatives. The closed-loop stripping apparatus (CLSA) headspace technique was used into the extraction of the volatile organic compounds released from endophytic fungi Geniculosporium sp. and Xylariaceae, respectively. The extracts were detected and characterized via GC-MS based on their mass spectra and retention indices in comparison to literature data and commercially available or synthetic reference compounds. The drawbacks of this methodology are the incomplete digital data base and highly similar isomers. On the other hand, an in silico-study provided several new and promising lead compounds related to linezolid. Thus, the total synthesis was planned and conducted. Besides, several tedizolid derivatives were also obtained via synthesis. At last, bioassay of authentic synthetic samples and natural products was evaluated against a panel of common fungal and bacterial microorganisms. Interestingly, some fungal volatiles exhibited a moderate antifungal and antibacterial activity, whilst the synthetic drug analogs displayed yet no significant antimicrobial effect as expected.

Die Entdeckung der Antibiotika gilt als eine der größten Revolutionen in der Geschichte der Medikation. Diese Gruppe von Medikamenten konzentriert sich auf die Kontrolle von Infektionskrankheiten und ist tatsächlich vorteilhaft für die Gesundheit von Mensch und Tier. Eine Überdosierung dieser Arzneimittelform führte jedoch zur Entwicklung von Antibiotikaresistenzen, die sich in der heutigen Zeit zu einem ernsthaften globalen Gesundheitsproblem entwickelten. Die Nachfrage nach neuen Leitstrukturen für antimikrobielle Mittel ist immer noch sehr groß. Daher ist das Ziel meiner Studie, interessante Moleküle mit antibiotischen Eigenschaften zu suchen, entweder aus der Natur, wie pilzliche flüchtige organische Verbindungen, oder orientiert an existierenden synthetischen Medikamenten wie zum Beispiel Linezolid und Tedizolid-Derivate. Die Headspace-Technik des Closed-Loop Stripping Apparatus (CLSA) wurde zur Extraktion der flüchtigen organischen Verbindungen verwendet, die von den endophytischen Pilzen Geniculosporium sp. und Xylariaceae stammen. Die Extrakte wurden mittels GC-MS anhand ihrer Massenspektren und Retentionsindizes im Vergleich zu Literaturdaten und kommerziell erhältlichen oder synthetischen Referenzverbindungen nachgewiesen und charakterisiert. Die Nachteile dieser Methodik sind die unvollständige digitale Datenbank und sehr ähnliche Isomere. Auf der anderen Seite lieferte eine in-Silico-Studie mehrere neue und vielversprechende Leitverbindungen, die mit Linezolid verwandt sind. Daher wurde die Totalsynthese geplant und durchgeführt. Außerdem wurden mehrere Tedizolidderivate synthetisch erhalten. Schließlich wurde der Bioassay von authentischen synthetischen Proben und Naturstoffen gegen eine Reihe von üblichen Pilz- und Bakterienmikroorganismen bewertet. Interessanterweise zeigten einige Duftstoffe aus Pilzen eine moderate antimykotische und antibakterielle Aktivität, während die synthetischen Arzneimittelanaloga keine signifikante antimikrobielle Wirkung wie erwartet zeigten.

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Wang, Tao: Discovery of antifungal and antibacterial volatile natural products and synthetic drug analogs. 2018.

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