Functional importance of the APP/APLP protein family at the cellular and network level in the mouse central nervous system

Ludewig, Susann

Alzheimer´s disease (AD) is the most common form of dementia. While it is well known that accumulation of the neurotoxic amyloid ß (Aß) peptide, a cleavage product of the amyloid precursor protein APP, is the key event of the disease, the physiological role of the APP protein family is still not fully understood. To develop potential therapeutic approaches it is essential to elucidate how APP/APLPs modulate synaptic function. Investigation of gene targeted mice allowed the characterization of APP/APLPs in the hippocampus, the highly plastic brain region severely affected within AD. The APP homolog APLP1 has an age-dependent role: supporting basal synaptic transmission at CA3-CA1 synapses. The conditional APP triple knockout mouse revealed an important role for APP/APLPs during brain development. Investigation of APP functional domains indicated that Fe65 is an important downstream actor of APP to modulate synaptic function by intracellular signaling. The detailed analysis of APPsa supported the reports of its neurotrophic properties. In contrast to the viral driven expression of APPsß, APPsa restored LTP deficits in APP/APLP2 deficient mice as well as in a mouse model of AD. The analysis of dendritic spine density revealed a pivotal role for APPsa ameliorating spine density in AD mice and APP/APLP2 deficient cultures, while APPsß was again ineffective. Elucidating the role of the 16 amino acids differentiating APPsa and APPsß, revealed that it is the domain carrying the functional neuroprotective properties of APPsa. Pharmacological experiments performed yielded the a7-nAChR as potential targeted receptor. The key messenger in processes of activity-dependent synaptic plasticity is Ca2+. Investigation of Ca2+ dynamics in primary hippocampal cultures of APP/APLP2 deficient mice underscored a deficit in chemical LTP induction and Ca2+ homeostasis, which was rescued by the viral transduction of cultures with APPsa. Moreover, I observed a dysregulation of endomplasmatic reticulum Ca2+ handling and store-operated Ca2+ channel (SOCC) activity in APP/APLP2 deficient cultures consistent to results found in the literature for AD mice, emphasizing that APP family members are important regulators of Ca2+ dynamics in the brain. Moreover, these results highlight the neurotrophic role of APPsa and strengthen its potential as therapeutic agent for AD.

Die Alzheimerkrankheit (AK) ist die häufigste Demenzform. Während das Schlüsselereignis, der ansteigende Gehalt des neurotoxischen Aß-Peptides als Spaltproduktes des amyloidogenen Vorläuferproteins APP bekannt ist, bleibt die physiologische Rolle nur hinreichend geklärt. Für potenzielle Therapiemöglichkeiten ist die Bedeutung von APP/APLPs hinsichtlich der Funktion von Synapsen essentiell. Die Untersuchung transgener Mäuse ermöglichte die Charakterisierung von APP/APLPs im Hippokampus, der plastischen Hirnregion, die in der AK stark betroffen ist. Das APP Homolog APLP1 hat eine altersabhängige Rolle: die Unterstützung der basalen synaptische Transmission zwischen CA3-CA1 Synapsen. Die Analyse eines adulten, lebensfähigen konditionalen Dreifach-Knockouts ergab, dass APP/APLPs eine wichtige Rolle in der Gehirnentwicklung spielen. Die Untersuchung der APP funktionellen Domänen zeigte, dass Fe65 einen wichtigen Downstream-Akteur von APP bildet und essentiell für die Modulation der synaptischen Funktion über intrazelluläre Signalwege ist. Die detaillierte Analyse von APPsa spiegelte die Forschungsergebnisse zu seinen neurotrophen Eigenschaften wider. Die virus-vermittelte Expression von APPsa in APP/APLP2-defizienten Mäusen und in einem AK-Mausmodell behob, im Gegensatz zu APPsß, vorhandene LTP-Defizite. Die morphologische Analyse der Spine-Dichte erwies, dass nur APPsa die Anzahl an Spines in AK-Mäusen sowie APP/APLP2-defizienten Kulturen verbessert, während APPsß keinen Einfluss hatte. Die Untersuchung der 16 AS, die APPsa und APPsß differenzieren, ergab, dass sie die neuroprotektiven Eigenschaften von APPsa enthalten. Pharmakologische Experimente bezüglich eines Zielrezeptors deuteten auf den a7-nAChRs. Das Schlüsselmolekül für Prozesse der synaptischen Plastizität ist Ca2+. Untersuchungen bezüglich der Ca2+ Dynamik an primären hippokampalen Kulturen APP/APLP2-defizienter Mäuse ergaben Defizite in der Induktion der chemischen LTP sowie in der Ca2+ Homöostase, die durch die Transduktion der Zellen mit APPsa behoben werden konnten. Weiterhin wurde eine Fehlregulation von Ca2+ im endoplasmatischen Retikulum und der store-operated Ca2+-Kanalaktivität in APP/APLP2-defizienten Kulturen beobachtet, wie sie in der Literatur für AK-Mäuse beschrieben ist. Dies hebt die Rolle der APP/APLPs als wichtige Regulatoren der Ca2+ Dynamik im Gehirn hervor. Weiterhin betonen die Ergebnisse die neurotrophe Funktion von APPsa und stärken sein Potential als Medikament für die AK.

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Ludewig, Susann: Functional importance of the APP/APLP protein family at the cellular and network level in the mouse central nervous system. 2018.

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