The impact of the intestinal microbiota on microbial infections

Thiemann, Sophie

A diverse community of microorganisms colonizes the gastrointestinal tract and has been termed the intestinal microbiota. In particular, resident bacteria promote the development and maturation of the immune system, but also protect the host against invading enteric pathogens by a process called colonization resistance. Until now, little is known about the contributions of individual members of the intestinal microbiota to confer colonization resistance. To understand how different intestinal microbial communities influence the susceptibility to enteric pathogens, isogenic mouse lines from different breeding facilities were analyzed. Subsequently, mouse lines were challenged with Salmonella Typhimurium (non-typhoidal model) and Citrobacter rodentium to identify microbial signatures associated with decreased disease severity. Analyzing the fecal microbiota by 16S rRNA gene amplicon sequencing revealed that isogenic mouse lines from different breeding facilities featured a distinct microbiota composition. Moreover, isogenic mouse lines displayed different susceptibilities to S. Typhimurium infection. Statistical analysis of 16S rRNA sequencing data identified bacteria of the families S24-7, Prevotellaceae and Verrucomicrobiaceae to be associated with increased resistance. Transfer of 11 bacterial species, cultured from protected mice, in susceptible mice diminished disease severity. Interferon-gamma was identified as novel microbiota modulated factor that it is required for conferring resistance through immune-mediated colonization resistance. In addition, isogenic mouse lines with different microbiota composition varied in their susceptibility to Citrobacter rodentium infection. By using cohousing experiments of susceptible and resistance mice coupled with statistical analysis of 16S rRNA sequencing data, two bacteria of the family Lachnospiraceae were identified important to diminish luminal colonization. The results of the study could identify novel microbial signatures and mechanisms, which confer resistance to S. Typhimurium and C. rodentium infections. Characterization of microbial interactions and metabolites as well as the corresponding immune factors that influence host physiology are important contributions that may enable developing improved therapies for mucosal infections.

Eine vielfältige Gemeinschaft von Mikroorganismen kolonisiert den Gastrointestinaltrakt, die als Darmmikrobiota bezeichnet wird. Insbesondere fördern kommensale Bakterien die Entwicklung und Reifung des Immunsystems. Darüber hinaus schützen sie den Wirt vor Krankheitserregern, was auch als Kolonisationsresistenz bezeichnet wird. Bisher ist nur wenig darüber bekannt, ob und wie die einzelnen Mitglieder der Darmmikrobiota zu der Kolonisationsresistenz beitragen. Um zu verstehen, wie verschiedene mikrobielle Gemeinschaften die Anfälligkeit des Wirts gegenüber Enteropathogenen beeinflussen, wurden isogene Mauslinien verschiedener Züchtungseinrichtungen untersucht. Anschließend wurden diese Mauslinien mit Salmonella Typhimurium (nicht-typhoides Modell) und Citrobacter rodentium infiziert, um Bakterien zu identifizieren, die den Schweregrad der Erkrankung positiv beeinflussen. 16S-rRNA-Sequenzierungen ergaben, dass isogene Mauslinien aus verschiedenen Züchtungseinrichtungen eine unterschiedliche Zusammensetzung der Mikrobiota aufweisen. Zudem zeigten isogene Mauslinien unterschiedliche Anfälligkeiten gegenüber Infektionen mit S. Typhimurium. Insbesondere Bakterien der Familien S24-7, Prevotellaceae und Verrucomicrobiaceae waren mit einer erhöhten Resistenz assoziiert. Die Übertragung von 11 bakteriellen Spezies, die aus geschützten Mäusen kultiviert wurden, verminderte bei anfälligen Mäusen die Schwere der Erkrankung. Zudem wurde Interferon-gamma als neuartiger Mikrobiota-modulierender Faktor identifiziert, der für den Transfer der immun-vermittelten Kolonisationsresistenz erforderlich ist. Isogene Mauslinien, die eine unterschiedliche Zusammensetzung der Mikrobiota aufweisen, zeigten außerdem eine unterschiedliche Anfälligkeit gegenüber C. rodentium. Unter Verwendung von Cohousing-Experimenten von anfälligen und resistenten Mäusen, die gekoppelt wurden mit einer statistischen Analyse von 16S-rRNA-Seqeuenzierungsdaten, wurden zwei Bakterien der Familie Lachnospiraceae identifiziert, die mit verringerter luminalen Kolonisation assoziiert sind. In dieser Arbeit konnten neue mikrobielle Signaturen und Mechanismen identifiziert werden, die mit Resistenzen gegenüber Infektionen mit S. Typhimurium und C. rodentium assoziiert sind. Die Charakterisierung der mikrobiellen Wechselwirkungen und Metabolite, sowie die entsprechenden Immunfaktoren, welche die Wirtsphysiologie beeinflussen, sind wesentlich, um verbesserte Therapien für mukosale Infektionen zu ermöglichen.

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Thiemann, Sophie: The impact of the intestinal microbiota on microbial infections. 2018.

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