Enantioselektive Totalsynthese und C-H-Funktionalisierung der Meroterpenoide Terreumol A und C aus dem Gemeinen Erdritterling Tricholoma terreum und Studien zur Synthese von Diterpenoiden mit Eunicellan-Gerüst

Frichert, Alex

Terreumole sind hochoxygenierte Meroterpenoide, die aus dem essbaren Pilz Tricholoma terreum isoliert wurden und gegenüber verschiedenen menschlichen Krebszelllinien Zytotoxizität im niedrigen mikromolaren Bereich zeigen. Bedingt durch ihre in der Natur selten vorkommende Struktur und geringe isolierten Mengen wurde die Totalsynthese der Terreumole A-D zum primären Ziel dieser Arbeit. Die Synthese der Terreumole A und C gelang erstmals. Ausgehend von 2 Brom-3,5-dimethoxybenzaldehyd wurde Terreumol C über 13 Stufen in einer Ausbeute von 26% synthetisiert. Terreumol A wurde entsprechend über 14 Stufen in einer Ausbeute von 23% erreicht. Durch postsynthetische oxidative C-H-Funktionalisierung wurden acht neue Terreumol C-Derivate synthetisiert, von denen manche eine höhere Zytotoxizität aufweisen als Terreumole selbst. Zu den Eunicellanen zählen die [8.4.0]-carbobizyklischen, jedoch nicht benzoiden natürlichen Diterpene, zu denen u.a. Klysimplexin Q sowie Solenopodine A und C gehören. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Gruppe der nicht etherverbrückten Eunicellane. Ausgehend von Dihydrocarvon gelang die erstmalige Synthese eines Eunicellangerüsts mit einer 1,3-Cyclohexadien-Einheit. Der zehngliedrige Ring wurde mittels einer Pinakolkupplung aufgebaut. Versuche einer Hydriereung der Brückendoppelbindung führten zu der Epimerisierung am C2-Zentrum.

Terreumols (A-D) are highly oxygenated meroterpenoids which were isolated from the fruiting bodies of the mushroom Tricholoma terreum. These natural products exhibit cytotoxicity against several human cancer cell lines with IC50 values comparable to those of cisplatin (single digit µM range). For further biological tests, larger amounts of terreumols were required Terreumols A and C were synthesized for the first time. The design the synthetic plan relied on the coupling of the quinoid and terpenoid moieties via hydroxyalkylation with subsequent formation of the 10-membered ring either by using McMurry coupling or ring closing metathesis (RCM). As a result, RCM led to the desired outcome, while McMurry pathway ended in two dead-end situations. Starting from 2-bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyde, 13 steps with an overall yield of 26?% were needed for the synthesis of (–)-terreumol C. (–)-Terreumol A was obtained in 14 steps and 23?% overall yield. Interestingly it wasn’t possible to achieve terreumol D by the analogous RCM-Pathway. Bromination and oxygenation reactions of terreumol C and TBS-protected terreumol C led to eight new terreumol C-derivatives. Some of them were more cytotoxic than terreumol A and C. Eunicellane-based, cembrane-derived diterpenoids mostly found in marine organisms often show promising biological activity, in particular cytotoxicity, some in low nanomolar range. Whereas most of the eunicellanes are tricycles with an oxygen bridge in the 10-membered ring, there is also a small group of eunicellane-type natural products without this ether functionality, which includes e. g. klysimplexin Q and R isolated from the soft coral Klyxum simplex, the solenopodins A-D from the gorgonians Eunicella labiata and Solenopodium stechei and cladieunicellin F from an Indonesian octocoral Cladiella sp. Starting from (S)-Carvone a novel route to a non-aromatic eunicellane-skeleton with an 1,3-Cyclodiene-moiety was investigated. Key step was the pinacol cyclization of the C20 keto aldehyde under McMurry conditions by using the TiCl4/Zn/pyridine reagent system. Attempted hydrogenation of the bridge double bond ended in epimerization at C2.

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Frichert, Alex: Enantioselektive Totalsynthese und C-H-Funktionalisierung der Meroterpenoide Terreumol A und C aus dem Gemeinen Erdritterling Tricholoma terreum und Studien zur Synthese von Diterpenoiden mit Eunicellan-Gerüst. 2018.

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