Cytotoxic Metal Complexes With N-Heterocyclic Carbenes Containing 1,2,4-Oxadiazole Substituents

Maftei, Catalin-Vasile

The work presented in this PhD thesis dealt with the synthesis and antitumor evaluation of both 1,2,4-oxadiazole ligands and their related NHC complexes. Compounds with various steric and electronic properties were designed, isolated and characterised by IR, 1H, 13C NMR, MS (HR-ESI) and X-ray diffraction. Majority of the prepared 1,2,4-oxadiazole derivatives were tested for their antitumor activity in a monolayer cell survival and proliferation assay using human tumor cell lines of different origin/histotype. Six of the novel gold(I) N-heterocyclic carbenes (NHC) linked to 1,2,4-oxadiazol derivatives compounds revealed impressive potency (mean IC50 < 0.1 µM) and tumor selectivity. In order to diversify and increase this library, the substituents were further modified under the aspect of obtaining a better biological activity. The target was to obtain 1,2,4-oxadiazoles with substituents which were not accessible by direct coupling (carboxylic acid, hydrazine, vinyl, hydroxylamine, thioamide). The synthetic plan also included the implementation of further heterocycles in order to increase the biological activity. In this direction, a series of 1,2,4-oxadiazoles incorporating a succinimide, maleimide, thiazole, oxazole, imidazole, pyrazole and pyrazol-pyrimidine core were designed, synthesized and investigated for antitumor activity. Starting from 3-tert-butyl-5-(4-amino)-phenyl-1,2,4-oxadiazole and the imidazole derivative therefrom, it was possible to generate a library of ten new imidazolium salts that were used as precursors for NHC complexes. The imidazole containing derivative served as a starting compound for the 1,2,4-oxadiazole-derived imidazolium salts, designed mostly unsymmetrically in order to introduce a second substituent of choice. The majority of these substituents are biologically active organic moieties. Some of them are exotic (anthracene, 2-pyridine, 2,3,4,5-tetra-O-acetyl-D-glucopyranose) and others are quite unique (indole, quincorine (QCI) and quincoridine (QCD)) since no other examples are reported in the literature. The sugar derivative and the two quinuclidine derivatives are rare examples of chiral imidazolium salts. In conclusion, the synthesised imidazolium salts were used as NHC ligands in order to generate gold (I), silver (I) and rhodium (I) complexes with very strong antitumor activity.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese von modifizierten 1,2,4-Oxdiazolen im Allgemeinen und deren Verwendung als Liganden in N-heterocyclischen Carben-Komplexen (NHC) im Besonderen. Darüber hinaus wurde die biologische Aktivität sowohl der 1,2,4-Oxadiazole als auch der NHC-Komplexe untersucht. Verbindungen mit unterschiedlichen sterischen, elektronischen Eigenschaften wurden hergestellt, isoliert und gereinigt. Alle Verbindungen wurden mit IR, HR-MS (ESI), 1H und 13C-NMR charakterisiert. Die hergestellten 1,2,4-Oxadiazole wurde gegen menschliche Tumorzelllinien unterschiedlicher Herkunft und Histologie auf ihre Wirksamkeit hin untersucht. An einem extern kultivierten, einschichtigen Zellrasen wurde das Wachstum der Tumorzellen nach Zugabe der Substanzen zeitlich verfolgt. Sechs neuartige N-heterozyklische Carben-Gold(I)-Komplexe, welche eine 1,2,4-Oxadiazoleinheit in der Seitenkette hatten, zeigten eine sehr gute Aktivität (IC50 < 0.1 µM) und eine gute Tumorselektivität. Um die Breite der Bibliothek zu erhöhen, wurden die Substituenten bezüglich der biologischen Aktivität weiter modifiziert. Ziel war es, 1,2,4-Oxadiazole mit Substituenten zu erhalten, welche durch die direkte Kupplung nicht zugänglich waren (Carbonsäure, Hydrazin, Vinyl, Hydroxylamin, Thioamide). Im nächsten Schritt der Syntheseplanung wurden geeignete Substituenten verwendet, um einen weiteren Heterozyklus aufzubauen. Ziel war es, die biologische Aktivität zu verbessern. Im Rahmen dieser Arbeit konnten Bernsteinsäureimid, Maleimid, Thiazole, Oxazole, Pyrazole, Imidazole und Pyrazol-pyrimidine synthetisiert werden. Ihre Wirksamkeit gegen Krebszelllinien wurde untersucht. Ausgehend vom 3-tert-butyl-5-(4-amino)phenyl-1,2,4-Oxadiazol und dem daraus abgeleiteten Imidazolderivat wurde eine Bibliothek aus 10 neuartigen Imidazoliumsalzen hergestellt. Der Aufbau von unsymmetrischen Verbindungen gelang aus dem Imidazolderivat . Bei der Auswahl wurde zumeist darauf geachtet, dass der zweite Substituent eine pharmakologisch aktive Gruppe repräsentierte. Einige waren exotisch (Anthracen, 2-Pyridin, 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-D-glucopyranose) und andere waren einzigartig (Indol, Quincorine, Quincoridine). Das Zuckerderivat und die beiden Chinuclidinderivate stellen chirale Beispiele dar. Die synthetisierten Imidazoliumsalze als NHC Liganden zum Aufbau von Gold(I)-, Silber(I)- und Rhodium(I)-Komplexen verwendet. Die biologische Aktivität dieser Komplexe war ausgezeichnet.

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Maftei, Catalin-Vasile: Cytotoxic Metal Complexes With N-Heterocyclic Carbenes Containing 1,2,4-Oxadiazole Substituents. 2018.

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