Neurotrophin mediated signaling pathways common to the immune and nervous system

Kleveman, Jan Alexander

Neuroinflammation subsumes inflammatory processes in the central nervous system(CNS). The insults causing for neuroinflammation are diverse: infections, traumatic brain injury, toxins, and autoimmunity are among these. In the periphery activated macrophages and dendritic cells represent the first line of defense - the innate immunity. In the central nervous system pro-inflammatory cytokines are released by microglia, the brain resident macrophages, and astrocytes. This induces neuroinflammation. For the progression of various neurodegenerative diseases, including, e.g., Alzheimer's Disease, neuroinflammation, and prolonged immune activity have been identified as a risk factor. In this thesis, I investigated which effects the chronic infection with the parasite Toxoplasma gondii (T. gondii) and thereby prolonged neuroinflammation take on the brains of different laboratory mouse strains. Additionally, I investigated whether these effects are in part mediated by the p75 neurotrophin receptor. Neurotrophins are secreted proteins that belong to a class of growth factors. They have shown to be capable of regulating neuronal survival, differentiation, growth, and maintenance among other. Intriguingly neurotrophins are also expressed and secreted by microglia and other cell populations of the immune systems and thereby represent a direct signaling connection between the CNS and the immune system. My data shows that the C57BL/6 (B6) mouse strain is more susceptible to the parasite than BALB/c mice. Additionally to a significant weight loss upon infection B6 mice also show more drastic changes in neuronal morphology than BALB/c mice. Both strains react strongly microglial activation to T. gondii infection. Interestingly microglial morphology upon infection is strain specific and display different phenotypes. The second part of the data shows that B6 mice lacking the p75 neurotrophin receptor (knock out) show a milder reaction to the T. gondii infection on their neuronal architecture compared to the wild type.

Neuroinflammation beschreibt Entzündungsprozesse im zentralen Nervensystem. Die Ursachen für Neuroinflammation sind vielfältig: von Infektionen über Schädel-Hirn-Traumata, Toxine und Autoimmunreaktionen. Während im restlichen Körper aktivierte Makrophagen und dendritische Zellen die erste Verteidigungsebene, die angeborene Immunantwort, darstellen, produzieren im Gehirn Astrozyten und Mikroglia pro-inflammatorische Zytokine und induzieren damit Neuroinflammation. In der Pathogenese unterschiedlicher neurodegenerativer Erkrankungen, beispielsweise der Alzheimer-Erkrankung, ist Neuroinflammation und eine anhaltende Immunaktivierung als Risikofaktor identifiziert worden. In dieser Arbeit habe ich überprüft, welche Effekte andauernde Neuroinflammation durch den Parasiten Toxoplasma gondii auf das Gehirn von unterschiedlichen Mausstämmen hat. Außerdem habe ich in diesem Zuge überprüft, ob diese Effekte über den p75 Neurotrophinrezeptor vermittelt werden. Neurotrophine sind Signalstoffe, die weitreichende Wirkungen auf Neurone haben. Sie vermitteln die Aufrechterhaltung und den Abbau bestehender neuronaler Verbindungen, die Differenzierung von Nervenzellen. Da sie außerdem von Mikroglia und anderen Zelltypen des Immunsystems produziert werden, stellen sie eine direkte Verbindungen zwischen dem zentralen Nervensystem und dem Immunsystem dar. Die Daten zeigen, dass der C57BL/6 (B6) Mausstamm empfindlicher auf den Parasiten reagiert als BALB/c Mäuse. Neben einem deutlichen Gewichtsverlust in den infizierten B6 Tieren, zeigen sie außerdem deutlichere Veränderungen in der Architektur der Neurone. Während beide Mausstämme mit einer starken Aktivierung der Mikroglia auf Toxoplasma gondii reagieren, zeigt sich jedoch, dass die Morphologie der Mikroglia stammspezifisch auf die Infektion reagiert und unterschiedliche Phenotypen aufweist. Der zweite Teil der Daten zeigt, dass in B6 Mäuse, denen der p75 Neurotrophinrezeptor fehlt (knock out), die Neuronenarchitektur weniger stark durch die Infektion verändert werden, als das im Wildtyp der Fall ist.

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Kleveman, Jan: Neurotrophin mediated signaling pathways common to the immune and nervous system. 2018.

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