The role of c-FLIP in anti-viral immunity

Tafrishi, Neda

Preventing and treating influenza virus infection remains challenging. Influenza is a considerable cause of morbidity and mortality all around the world. Programmed cell death is deeply related to different aspects of Influenza A Virus (IAV) infection. Subsequent to efficient antigen clearance, it is crucial that excessive cells are deleted by apoptosis to maintain cell homeostasis. c-FLIP is an inhibitor of death receptor-mediated apoptosis, of which three isoforms have been characterized so far. While the isoforms c-FLIPL and c-FLIPS are well characterized, the function of c-FLIPR remains poorly understood. To study the regulation of the extrinsic pathway of apoptosis by c-FLIPR, we employed transgenic mice that constitutively express murine c-FLIPR in all hematopoietic cells, called vavFLIPR mice. In the steady state, transgenic mice had normal immune cell numbers. However, when challenged with influenza virus more weight loss and higher concentrations of IFN-gamma and TNF-alpha were observed at the peak of infection. Analysis of immune cells during IAV infection indicated that although the frequency and the absolute cell number of most of the immune cells were similar, vavFLIPR mice have a higher number of NK cells at the peak of Infection. NK cells play a pivotal role in immune response against IAV infection. The exact role of NK cells in IAV infection is not clear since both protective and immunopathogenic roles were reported. To investigate the influence of a higher number of NK cells on host outcome during influenza infection, vavFLIPR and WT mice were treated with Anti-Asialo-GM1 to deplete NK cells in vivo prior to and during influenza infection. Since the differences in viral load disappeared, it was concluded that NK cells contribute to a higher viral load in vavFLIPR mice at the peak of IAV infection. Finally, it was demonstrated that influenza virus can directly infect and replicate in primary murine NK cells. It is likely that influenza A virus targets and kills NK cells, in order to evade the NK cell innate immune defence. In turn, however, preventing NK cell apoptosis may provide a reservoir for influenza virus to replicate more efficiently.

Influenza-Infektionen tragen weltweit zur Morbidität und Mortalität bei. Influenza-Infektionen zu verhindern und zu behandeln ist noch immer eine große medizinische Herausforderung. Der programmierte Zelltod ist eng mit verschiedenen Aspekten der Influenza A Virus (IAV) Infektion verbunden. Nachdem das Antigen erfolgreich beseitigt wurde, ist es erforderlich, dass überschüssige Immunzellen durch Apoptose entfernt werden, um die Zell-Homöostase zu erhalten. c-FLIP ist ein Inhibitor der Todesrezeptor-gesteuerten Apoptose. Drei verschiedene Isoformen von c-FLIP wurden bis jetzt beschrieben. Während die Isoformen c-FLIPL und c-FLIPS sehr gut untersucht sind, ist über die Funktion von c-FLIPR bisher nur wenig bekannt. Um die Regulation des extrinsischen Signalwegs der Apoptose durch c-FLIPR zu untersuchen, wurden transgene Mäuse genutzt, die das murine c-FLIPR konstitutiv in allen hämatopoetischen Zellen exprimieren. Im stationären Zustand zeigen diese Tiere eine normale Anzahl der verschiedenen Immunzellen. Wenn sie jedoch mit IAV infiziert wurden, zeigten sie am Höhepunkt der Infektion einen höheren Gewichtsverlust und höhere Konzentrationen der inflammatorischen Zytokine IFN-gamma und TNF-alpha. Die Analyse der Immunzellen während der IAV Infektion wies darauf hin, dass, obwohl der Anteil und die absolute Zellzahl der meisten Immunzellen sehr ähnlich war, die vavFLIPR Mäuse mehr NK Zellen am Höhepunkt der Infektion aufwiesen. Obwohl NK Zellen ein entscheidender Bestandteil der Immunantwort gegen IAV Infektion sind, ist deren genaue Rolle bei der IAV Infektion noch nicht geklärt, da sowohl eine schützende als auch eine immunpathologische Rolle beschrieben wurden. Um den Einfluss einer höheren NK Zellzahl auf die Folgen einer Influenzainfektion für den Wirt zu untersuchen, wurden vavFLIPR und Kontrolltiere mit Anti-Asialo Antikörper GM1 behandelt, um NK Zellen in vivo vor und während der Influenzainfektion zu depletieren. Da die Unterschiede in der Viruslast verschwanden, wurde geschlussfolgert, dass NK Zellen zu einer höheren Virusbelastung in vavFLIPR Mäusen während einer IAV Infektion beitragen. Schlussendlich wurde gezeigt, dass IAV primäre NK Zellen direkt infizieren und sich in diesen replizieren kann. Es ist wahrscheinlich, dass IAV auf NK Zellen zielt und diese zerstört, um der NK Zell-basierten Immunantwort zu entgehen. Mit der Vermeidung der Apoptose von NK Zellen schafft sich das Influenzavirus ein Reservoir für die effiziente Replikation.

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Tafrishi, Neda: The role of c-FLIP in anti-viral immunity. 2018.

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