Neue N-substituierte 3-Chlorkenpaullone als Wirkstoffe gegen Trypanosomen

Orban, Oliver Christian Friedrich

Spezies aus den Gattungen Leishmania und Trypanosoma sind für die vernachlässigten Tropenkrankheiten Leishmaniose, Chagas und Afrikanische Schlafkrankheit verantwortlich. Als Schlüsselenzym im Redox-Metabolismus dieser Parasiten kommt der Trypanothionsynthetase (TryS) große Bedeutung zu. Das Enzym stellt dabei ein relevantes target dar, das von Paullonen adressiert wird. Im Rahmen der Arbeit über neue N-substituierte 3-Chlorkenpaullone als Wirkstoffe gegen Trypanosomen, wurden Strukturvariationen an 3-Chlorkenpaullonen umgesetzt. Das Strukturdesign wurde durch docking-Studien unterstützt. Anschließende biologische Testungen lieferten Ergebnisse zur Aktivität der neuen Verbindungen. Dabei wurden 3-Chlorkenpaullone identifiziert, die sowohl gute Aktivität gegen das enzymatische intrazelluläre target als auch gegen in vitro kultivierte Trypansoma brucei brucei-Parasiten aufweisen (IC50- und EC50-Werte im submikromolaren Bereich). Für die neuen Paullone mit guter antiparasitärer Aktivität gegen den Modellparasiten konnte keine entsprechende Inhibition der isolierten Trypanosoma brucei-TryS nachgewiesen werden, was die Vermutung nahelegt, dass die Verbindungen ein weiteres parasitäres target hemmen. Um das unbekannte parasitäre target zu identifizieren, wurde ein Ethylenglycol-spacer am Paullon angebracht. Ziel dabei war es, das Paullon über diesen spacer an Matrices zu binden, um im Anschluss Affinitätsexperimente mit T. brucei brucei-Homogenat durchzuführen. Diese Affinitätsuntersuchungen zielen darauf ab, das unbekannte target der Verbindungen zu identifizieren. In einem weiteren Teilprojekt konnten Paullone unter Verwendung von LiAlH4 zu Strukturen umgesetzt werden, bei denen das Lactam des Benzazepin-Rings zum sekundären Amin reduziert wurde. Die Untersuchungen zu den physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen machen deutlich, dass die neuen 3-Chlorkenpaullone durch eine schlechte thermodynamische Löslichkeit gekennzeichnet sind. Für die schlechte Löslichkeit kann neben den relativ großen relativen Molmassen der große Anteil aromatischer Strukturen verantwortlich gemacht werden. Zielführend für die Weiterentwicklung der Strukturen wird es sein, die N-substituierten 3-Chlorkenpaullone im Hinblick auf die genannten strukturellen Parameter zu optimieren, ohne dabei die biologische Aktivität zu vermindern.

Species of the genera Leishmania and Trypanosoma are responsible for the tropical neglected diseases leishmaniosis, Chagas disease and African sleeping sickness. The trypanothione synthetase (TryS) plays an important role as a key enzyme in the redox metabolism of these parasites. The enzyme is a relevant target which is adressed by paullones. As part of the work on new N-substituted 3-chlorokenpaullones as drugs substances against trypanosomes, various structural variations of 3-chlorokenpaullone were carried out. Drug design was supported by docking studies. The subsequent biological evaluation provided results on the activity of the new compounds. Some of the new 3-chlorokenpaullones showed good activity towards the enzymatic target and against in vitro cultivated Trypanosoma brucei brucei parasites (IC50 and EC50 values in the submicromolar range). For paullones with good antiparasitic activity against the model parasite no adequate inhibition of the isolated Trypanosoma brucei TryS was detectable, suggesting an additional parasitic target. To identify the unknown parasitic target, an ethylene glycol spacer was attached to the paullone. The idea of the so-designed structure was to connect the paullone via the spacer to matrices in order to perform affinity experiments with Trypanosoma brucei brucei homogenate. These experiments were intended to provide the unknown target of the compounds. In a further subproject, paullones were converted by LiAlH4 to structures in which the lactam of the benzazepine was reduced to a secondary amine. Studies on physicochemical properties show that the new 3-chlorokenpaullones are characterized by poor thermodynamic solubilities. Besides the high relative molecular mass, the aromatic systems are propably responsible for the low thermodynamic solubility. Therefore the further structure development of the 3-chlorokenpaullones will focus on improvement of the physicochemical parameters without reduction of biological activity.

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Orban, Oliver: Neue N-substituierte 3-Chlorkenpaullone als Wirkstoffe gegen Trypanosomen. 2018.

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