Mathematical modeling of the early differentiation of helper T cells

Robert, Philippe Paul Auguste

T helper cells are essential actors of the immune response against specific pathogens notably through the production of adapted cytokines. The differentiation of naïve CD4+ T cells into distinct effector subsets (Th1, Th2, iTreg, Th17, ...) is regulated by the cytokine microenvironment. Notably though, recent studies have revealed a critical role of the nutrient environment in governing the terminal differentiation of CD4+ T cells. In this work, activation of naïve CD4+ T cells under conditions of glutamine deprivation resulted in their differentiation to Foxp3+ regulatory T cells (Tregs). Moreover, the skewing of glutamine-deprived naive CD4+ T cells into a Foxp3+ fate occurred even under Th1 polarizing conditions, and correlated with a blocking of the Th1 effector fate. A mathematical modelling approach using Ordinary Differential Equations was chosen to capture the properties of T cell effector differentiation, first in full nutrient conditions. In order to train the model, the kinetics of expression of master transcription factors and cytokines were monitored under distinct T cell polarizing conditions. In vitro data revealed major latencies in transcription, translation and cytokine secretion, which were important in deciding the timing of cytokine feedbacks and transcription factors expression. Our model successfully reproduced the dynamics of differentiation. These data confirm that 'canonical' in vitro differentiation can be explained by a simple regulatory network. Several, but not all early properties of plasticity of differentiating cells could be predicted by the model. Further modeling will be utilized to better account for T cell plasticity and compare mechanistic hypotheses linking glutamine sensing to differentiation.

T-Helferzellen sind erforderlich, angepasst an Infektionen definierte Zytokinantworten zu mediieren. Zahlreiche Untergruppen von T-Helferzellen mit spezifischen Funktionalitäten, wie zum Beispiel proinflammatorische Th1, Th2, Th17; und anti-inflammatorische Foxp3+ iTreg Zellen wurden bereits identifiziert. In der hier präsentierten Studie wurden die determinierenden Faktoren für die Differenzierungsentscheidung von naiven T Zellen untersucht. Es konnte bereits gezeigt werden das essentielle Nährkomponenten Auswirkungen auf die Differenzierung T Zellen haben, wobei jedoch die Einfluss Glutamin bisher nicht untersucht wurde. In dieser Studie resultierte der Entzug von Glutamin in einer der Expression von Foxp3 unter Th1-Differenzierungsbedingungen. Darüber hinaus wurde die Th1 und Th17 Differenzierung beeinträchtigt. Diese Daten implizieren, dass in Glutamin-Armen metabolischen Umgebungen, wie z.B. soliden Tumoren, tumorunterstützende anti-entzündliche Reaktion unterstützt würden. Auf diesen Ergebnissen aufbauend sollte eruiert werden, welche Auswirkungen, Glutamin auf regulatorischen Netzwerkentscheidend für die T-Helfer Differenzierung, hat. Eine mathematische Modellierung unter der Verwendung gewöhnlicher Differentialgleichungen, wurde gewählt um die Eigenschaften von T-Zell-Differenzierung, mit Glutamin, zu erfassen. Um das Modell zu trainieren, wurde eine Kinetik der Master-Transkriptionsfaktoren und Zytokineexpression über die Differenzierung von naiven T-Zellen in verschiedenen polarisierenden Bedingungen erstellt. Mittels der in vitro Daten konnte eine erhebliche Verzögerungen bei der Transkription, Translation und Sekretion von Zytokinen und der entscheidenden Differenzierungszeitpunkten bestimmt werden. Das mathematische Modell ermöglichte es, die Dynamik der Differenzierung in erfolgreich zu reproduzieren, und unterstreicht, dass die in vitro "kanonischen" Differenzierungen durch einfache regulatorisches Netzwerke erläutert werden können. Das plastische Verhalten von T-Zellen konnte nur zum Teil reproduziert werden. In zukünftigen Studien wird das Modell verwendet, um verschiedene mechanistische Hypothesen der T Zell-Differenzierung zu vergleichen, und zu bestimmen inwieweit Glutamin Einfluss auf die Differenzierung ausübt.

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Robert, Philippe: Mathematical modeling of the early differentiation of helper T cells. 2018.

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