Elucidating the impact of c-di-AMP-induced IL-17 in the generation of antigen-specific immunity

Agarwal, Shiwani

Respiratory infections represent a major health problem worldwide. Among them infections caused by the influenza virus causes annual epidemics leading to 250,000 to 500,000 deaths worldwide. Vaccination has proven to be an effective tool in controlling and eradicating many infectious diseases including viral infections. However, inadequate protection elicited by current vaccines foster the search for improved or new immune interventions. Implementation of adjuvants represents a key approach to improve immunogenicity and efficacy of mucosal vaccines. One of the striking features of mucosal vaccines is the induction of IL-17 response. The role of IL-17 secreting cells in the fight against mucosa associated bacterial and fungal infections have been emphasized. However, their role in combating viral infections and their significance for mucosal vaccine design remains elusive. Bis-(3’,5’)-cyclic dimeric adenosine monophosphate (c-di-AMP), a potent IL-17 inducer, was investigated for its potential to induce IL-17-mediated antigen-specific immune responses. In vitro blocking experiments illustrated that IL-6 but not IL-23 secreted by c-di-AMP primed bone marrow derived dendritic cells seems to be the crucial mediator for c-di-AMP-induced Th17 differentiation. Furthermore, intranasal immunization with Ovalbumin or NIBRG-14 adjuvanted with c-di-AMP resulted in impaired Th2 cell response and IgA concentrations but enhanced Th1 response in mice lacking IL-17. Collectively, the presented data reveals that c-di-AMP-induced IL-17 response contribute to IgA secretion by favoring plasma cell generation in the germinal center (GC) by co-localizing TFH cells and GC B cells and by regulating pIgR expression on airway epithelial cells favoring sIgA transport into the lumen. In addition, upon challenge, vaccinated mice revealed negligible weight loss, thereby demonstrating that vaccination conferred protection against sublethal influenza challenge. The knowledge emerging from this thesis clearly shows the beneficial influence of c-di-AMP-induced IL-17 responsesin regulating mucosal IgA responses. This paves the road towards the establishment of a rational design for novel intranasal vaccines.

Respiratorische Infektionen stellen weltweit ein Gesundheitsproblem dar. Impfungen haben sich in der Vergangenheit als effektives Mittel in der Kontrolle und Ausrottung von Infektionskrankheiten erwiesen. Dies schließt auch virale Erreger mit ein. Nichtsdestotrotz, der inadäquate Schutz der derzeit verfügbaren Impfungen fördert die Suche nach verbesserten bzw. neuen Immuninterventionen. Die Implementierung von Adjuvantien repräsentiert einen Hauptansatz in der Verbesserung von Immunogenität und Wirksamkeit von Schleimhaut-Impfstoffen. Eine der auffallenden Eigenschaften von Schleimhaut-Impfstoffen ist die Induktion der IL-17 Immunantwort. Die Rolle von IL-17 sekretierenden Zellen im Kampf gegen Schleimhaut assoziierten bakteriellen und fugalen Infektionen wurde hervorgehoben. Ihre Rolle im Kampf gegen virale Infektionen eröffnet jedoch noch Fragen. Bis-(3’, 5’)-cyclic dimeric adenosine monophosphate (c-di-AMP), ein potentieller IL-17 Induktor, wurde Untersucht um dessen Potenzial in der Induktion einer IL-17 meditierten Antigenspezifischen Immunantwort zu eruieren. In vitro Blockierungsexperimente zeigten, das IL-6 jedoch nicht IL-23 sekretiert von c-di-AMP induzierten, Knochenmark abgeleiteten dendritischen Zellen, ein wichtiger Mediator für c-di-AMP induzierte Th17 Differenzierung ist. Zudem resultierte die intranasale Immunisierung mit c-di-AMP adjuvantiertem Ovalbumin oder NIBRG-14 in der Beeinträchtigung der Th2 Immunantwort und der IgA Konzentrationen. Die Th1 Immunantwort in IL-17 Defizienten Mäusen wurde jedoch erhöht. Zusammen zeigen die präsentierten Daten, das eine c-di-AMP induzierte IL-17 Antwort die IgA Sekretion beiträgt, indem sie die Generation von Plasma Zellen im germinalen Zentrum (GC) favorisiert. Dies geschieht durch die co-lokalisierung von TFH Zellen und GC B Zellen als wohl durch die Regulierung der pIgR Expression auf Epithel Zellen der Lunge welche den Transport von sIgA in das Lumen favorisieren. Zudem verloren immunisierte Mäuse nach einer Immunherausforderung kaum an Gewicht. Dies demonstriert den erfolgreichen Impfschutz gegen die sublethale Immunherausforderung mit Influenza. Die Erkenntnisse aus dieser Arbeit zeigen klar den vorteilhaften Einfluss der c-di-AMP induzierten IL-17 Antwort in der Regulierung der Schleimhaut basierenden IgA Immunntwort. Dies eröffnet den Weg zu dem Design einer neuen intranasalen Impfung.

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Agarwal, Shiwani: Elucidating the impact of c-di-AMP-induced IL-17 in the generation of antigen-specific immunity. 2018.

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