Intelligente Drug-Delivery-Systeme zur Vermeidung Implantat-assoziierter Infektionen

Tolle, Christian

Bei der Einbringung von Implantatmaterialien in den menschlichen Körper können bakteriell bedingte Entzündungsreaktionen auftreten, die zu Funktionsverlust des Implantats und einer notwendigen Revisionsoperation führen können. In dieser Arbeit wird die Entwicklung von Nanomaterialien beschrieben, welche einen Wirkstoff als direkte Konsequenz einer Inflammation bzw. Infektion freisetzen können, um dieser pathogenen Situation gezielt entgegen wirken zu können. Als Hauptziele wurden a) die Entwicklung von Enzym-labilen Polysaccharidnanopartikeln, b) die Implementierung als Beschichtungssystem auf Titanoberflächen und c) die Einkapselung und Freisetzung eines Modellwirkstoffs formuliert. a) Aus Chitosan/Tripolyphosphat- (CS/TPP) und Alginat/Peptid-Suspensionen konnten Enzym-labile Polysaccharidnanopartikel entwickelt werden, die durch verschiedene Methoden wie Dynamische Lichtstreuung (DLS), Nanoparticle Tracking Analysis (NTA) und Kryo-Rasterelektronenmikroskopie charakterisiert wurden. Für die Komplexierung mit Alginat wurden ein kurzkettiges Homolysin und eine längerkettige Peptidsequenz, die durch die infektionsrelevante Protease Aggrecanase spaltbar ist, verwendet. Die Labilität der Partikelsuspensionen konnte mit infektionsrelevanten Enzymen per DLS gezeigt werden. Zusätzlich konnten keine zytotoxischen Effekte der Partikelsuspensionen durch CellTiterBlue- und Lactatdehydrogenase-Untersuchungen an humanen Gingiva-Fibroblasten nachgewiesen werden. b) Die Partikelsuspensionen wurden per Sprühbeschichtung auf Titansubstrate aufgebracht und per Ellipsometrie, Rasterelektronenmikroskopie (REM) und Reflektions-Absorptions-Infrarot-Spektroskopie (RAIRS) charakterisiert. Die Labilität der Beschichtungen konnte durch Inkubationen in Enzymlösungen gezeigt werden. Zelladhäsionstests mit humanen Gingivafibroblasten wurden durchgeführt, um die Zellverträglichkeit der Beschichtungen zu evaluieren. c) Die Einlagerung von Modellwirkstoffen wie Interferon-ß (IFNß) und „enhanced fluorescent green protein“ (eGFP) konnte mit einer Effizienz von etwa 15-25 % durchgeführt werden. Die Freisetzung dieser Proteine konnte ausgehend von sprühbeschichteten Titansubstraten durch die Inkubation in wässrigen Medien erfolgreich nachgewiesen werden.

The incorporation of implant materials into the human body can cause severe bacterial inflammation reactions that could lead to loss of function of the implant making a revision operation most likely. This work covers the development of nanomaterials releasing a drug as direct consequence to an inflammation or infection reaction to overcome this pathogenic situation effectively. The main aims are a) the development of enzyme-labile polysaccharide nanoparticles, b) the development of a procedure to immobilize the nanomaterials onto titanium surfaces and c) the incorporation and release of model drugs. a) Enzyme-labile polysaccharide nanoparticles could be developed from chitosan/tripoly phosphate and alginate/peptide nanoparticles being characterized by means of dynamic light scattering (DLS), nanoparticle tracking analysis (NTA) and cryogenic scanning electron microscopy. The complexation with alginate was performed using a short-chained homo lysine and a longer-chained peptide sequence degradable by the infection relevant protease aggrecanase. The lability of the particle suspensions has been shown with infection-related enzyme by DLS measurements. Additionally, no cytotoxic effects could be observed when subjecting the particle suspensions to CellTiterBlue and lactate dehydrogenase investigations using human gingiva fibroblasts. b) The particle suspensions were immobilized onto titanium substrates by spray coating and characterized by means of ellipsometry, scanning electron microscopy (SEM) and reflection-absorption-infrared-spectroscopy (RAIRS). The lability of the coatings could be shown by incubation in enzymatic solutions. Cell adhesion experiments have been performed using human gingiva fibroblasts to evaluate the cell compatibility of the coatings. c) The incorporation of model drugs like interferon-ß (IFNß) and „enhanced fluorescent green protein“ (eGFP) has been performed with an efficiency of about 15-25 %. The release of these proteins from spray-coated titanium substrates by incubation in aqueous media has been carried out successfully.

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Tolle, Christian: Intelligente Drug-Delivery-Systeme zur Vermeidung Implantat-assoziierter Infektionen. 2017.

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