The influence of the cytotoxic necrotizing factor toxin of Yersinia pseudotuberculosis on pathogenesis

Heine, Wiebke Alexandra

The enteropathogenic yersiniae normally cause self-limiting gut-associated disease. However, severe secondary disease (e.g. reactive arthritis) can appear after primary infection. In the past, some clinical data suggested that the development of secondary disease is connected with Yersinia persistence. Up to date, only little is known about the influence of Yersinia virulence factors on the pathogenesis of persistent Y. pseudotuberculosis infections. Two sequenced Y. pseudotuberculosis isolates encode the cytotoxic necrotizing factor (CNFY) toxin. The CNFY is important for Y. pseudotuberculosis virulence, as it modulates inflammation and immune responses by enhancing the translocation of Yersinia effector proteins into host cells. Moreover, deletion of CNFY elicits asymptomatic colonization of the gut tissues. In this study, it is shown that CNFY decreased Y. pseudotuberculosis persistence in the mouse model. Impaired persistence of CNFY+ Y. pseudotuberculosis was connected with increased inflammation, severe diarrhea and dysbiosis during acute infection. In contrast, persistent Yersinia infections triggered little inflammation. In addition, the engineering of stable fluorescent Y. pseudotuberculosis enabled the detection of re-organized bacterial colonization patterns from acute to persistent infection, which encompassed formation of dense bacterial aggregates and the absence of microcolonies. The assessment of the host transcriptome and cytokine levels in the cecum during acute Y. pseudotuberculosis infection revealed that CNFY modulated the cecal cytokine and transcriptional landscape, which seemed to further either bacterial clearance or bacterial persistence. During persistent Yersinia infection, it appeared that yersiniae triggered a limited immune response. The characterization of important Y. pseudotuberculosis virulence and persistence genes during acute and persistent infection demonstrated that the CNFY-dependent inflammatory milieu modulated bacterial transcriptional adaptation during the infection. Additionally, this study showed that CNFY increased early bacterial dissemination to systemic tissues, which was dependent on the inflammasome and IL-1 cytokines. In summary, this work provides evidence, that CNFY is a crucial regulator of Y. pseudotuberculosis pathogenesis.

Enteropathogene Yersinien verursachen gewöhnlich limitierte Darmerkrankungen. Trotzdem können schwerere Erkrankungen (z.B. reaktive Arthritis) nach einer primären Infektion auftreten. In der Vergangenheit haben klinische Daten angedeutet, dass die Entwicklung von Folgeerkrankungen mit der Persistenz von Yersinien verbunden ist. Aktuell ist nur wenig über den Einfluss von Virulenzfaktoren auf die Pathogenese von persistenten Yersinia-Infektionen bekannt. Zwei vollständig sequenzierte Y. pseudotuberculosis Isolate kodieren das zytotoxische nekrotisierende Faktor (CNFY) Toxin. Dieser wichtige Virulenzfaktor reguliert die Immunantwort und Entzündung durch die Verstärkung der Effektortranslokation in die Wirtszellen. Des Weiteren löst die Deletion von CNFY die asymptomatische Kolonisierung des Darmgewebes aus. Diese Arbeit zeigt, dass CNFY die Entwicklung von persistententen Infektionen mit Y. pseudotuberculosis beeinträchtigt. Reduzierte Persistenz von CNFY+ Y. pseudotuberculosis war mit verstärkter Entzündung und Durchfall sowie Dysbiose während der akuten Infektion verbunden. Die persistente Yersinien Infektion löste hingegen nur eine schwache Entzündung aus. Die Konstruktion von stabil fluoreszierenden Y. pseudotuberculosis ermöglichte die Detektion von veränderten Kolonisationsstrukturen in der persistenten Infektion. Diese Veränderungen umfassten die Bildung von dichten bakteriellen Aggregaten und das Fehlen von Mikrokolonien. Die Analyse des Transkriptoms des Wirtes und der Zytokinspiegel im Blinddarm während der akuten und persistenten Yersinien Infektion zeigte, dass CNFY die Zytokinproduktion und transkriptionale Antwort des Blinddarms beeinflusst. Dies schien entweder die Eliminierung oder die Persistenz der Yersinien Infektion zu fördern. Die persistente Infektion mit Yersinia dagegen zeichnete sich durch eine begrenzte Immunantwort aus. Die Charakterisierung von wichtigen Virulenz- und Persistenzgenen von Y. pseudotuberculosis während der akuten und persistenten Infektion zeigte, dass die Entzündungsreaktionen des Wirts die bakterielle transkriptionelle Adaptation reguliert. Diese Studie zeigt auch, dass CNFY die frühzeitige systemische Dissemination verstärkt. Dies war abhängig vom Inflammasom und IL-1 Zytokinen. Zusammengefasst zeigt diese Arbeit, dass CNFY ein ausschlaggebender Regulator der Pathogenese von Y. pseudotuberculosis ist.

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Heine, Wiebke: The influence of the cytotoxic necrotizing factor toxin of Yersinia pseudotuberculosis on pathogenesis. 2017.

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