Synthese und bioanalytische Charakterisierung von neuen halogenierten N-heterozyklischen Carben Gold(I) Oraganometallkomplexen als potentielle Zytostatika und Antibiotika

Schmidt, Claudia

Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue NHC-Gold(I)komplexe mit den allgemeinen Strukturen NHC-Au-Cl und [NHC-Au-NHC]+I- erfolgreich synthetisiert und bezüglich ihres Potentials als neue Zytostatika und antibiotisch wirksame Arzneistoffe bioanalytisch untersucht. Es konnten neue potente Gold(I)verbindungen in den möglichen Anwendungsgebieten der neoplastischen und antibiotischen Chemotherapie gefunden werden. Die mono-NHC Gold(I)komplexe (NHC-Au-Cl) zeigten vor allem gegenüber grampositiven Bakterienstämmen im Mikroboullion-Verdünnungstest und im Enzyminihibitionstest der Thioredoxinreduktase von E.coli sehr gute selektive wachstumshemmende Effekte. Die bis-NHC Gold(I)komplexe [NHC-Au-NHC]+I- wiesen dagegen eine stärkere antiproliferative Wirkung in den Zytotoxizitätstests an humanen Tumorzellen, als auch einen unterschiedlichen Wirkmechanismus auf. Weiterhin wurde eine Korrelation zwischen der antiproliferativen Aktivität gegenüber verschiedenen Tumorzellen, der Lipophilie der Komplexe, der Affinität zu Serumalbumin und der Zellaufnahme aufgezeigt. Detaillierte Experimente zeigten, dass die mono- und bis-NHC Gold(I)komplexe unterschiedlich stabil sind und Zersetzungs- und Umlagerungsprozesse während der Zellaufnahme wahrscheinlich sind. Strukturwirkungsbeziehungen konnten im Anwendungsgebiet der neuen Zytostatika abgeleitet werden. In beiden Anwendungsgebieten konnten die neuen Gold(I)-Organometallkomplexe die Aktivität der Leitstrukturen, als auch der Referenzsubstanzen (Auranofin und die Antibiotika Amikacin, Linezolid und Ciprofloxacin) übertreffen.

Within the framework of this work, new NHC gold(I) complexes with the general structures NHC-Au-Cl and [NHC-Au-NHC]+I- were successfully synthesized and bioanalytically examined in terms of their potential as new anticancer drugs and antibiotics. New potent gold(I) compounds for possible applications in neoplastic and antibiotic chemotherapy were identified. Particularly the mono-NHC gold(I) complexes (NHC-Au-Cl) showed remarkable growth-inhibiting effects against Gram-positive bacterial strains in broth dilutions tests and enzyme inhibition studies of thioredoxin reductase from E. coli. The bis-NHC gold(I) complexes [NHC-Au-NHC]+I- revealed stronger antiproliferative effects in human tumor cell lines and a different mode of action. Furthermore, the correlation between the antiproliferative activity against various tumor cells, the lipophilicity of the complexes, the affinity to serum albumin and cellular uptake was demonstrated. More detailed experiments showed that the mono-NHC gold(I) complexes in comparison to the bis-NHC gold(I) complexes were not stable and that decompositions as well as structural rearrangements during the uptake processes are plausible. Structure-activity relationships in the field of anticancer drugs were derived. In both application areas, the new gold(I) organometallic complexes surpassed the activities of the lead structures as well as the references (Auranofin and the antibiotics Amikacin, Linezolid and Ciprofloxacin).

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Schmidt, Claudia: Synthese und bioanalytische Charakterisierung von neuen halogenierten N-heterozyklischen Carben Gold(I) Oraganometallkomplexen als potentielle Zytostatika und Antibiotika. 2017.

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