Diarylether und Diarylthioether als antiplasmodiale Wirkstoffe

Weidner, Thomas

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Malaria, einer von Plasmodium spp. verursachten Infektionskrankheit, ist aufgrund von Resistenzen der Erreger dringend notwendig. In der vorliegenden Dissertation dienten literaturbekannte Verbindungen als Vorbilder zur Findung neuer antiplasmodial aktiver Substanzen: Diarylether mit einer 2-Phenoxyanilid-Grundstruktur und Diarylthioether mit einer 4-(Arylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-Grundstruktur. Es wurden verschiedene neue Derivate synthetisiert, vollständig charakterisiert und für die biologische Testung an P. falciparum bereitgestellt. Die literaturbekannte Hit-Verbindung N-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-2,2-dimethylpropanamid wurde resynthetisiert und weitere 19 von ihr abgeleitete Derivate dargestellt. Durch die Einführung polarer Gruppen wurden die für die orale Bioverfügbarkeit relevanten physikochemischen Eigenschaften verbessert. Die antiplasmodiale Aktivität der resynthetisierten Hit-Verbindung und den 19 Derivaten war jedoch nicht bis nur gering ausgeprägt. Das 2-Phenoxyanilid mit der besten Hemmwirkung war N-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]cyclobutancarboxyamid, das bei einer Testkonzentration von 3 µM das Parasitenwachstum um 31% reduzierte. Darüber hinaus wurden 21 Diarylthioether, die einerseits überwiegend eine Thieno[2,3-d]pyrimidin-Struktur und andererseits unterschiedliche Fünfring-Heterozyklen enthielten, meist durch nucleophile aromatische Substitution synthetisiert und für die Testung an P. falciparum bereitgestellt. Struktur-Wirkungsbeziehungen ergaben, dass die Thieno[2,3-d]pyrimidin-Teilstruktur ein essentieller Bestandteil des Pharmakophors für die antiparasitäre Wirkung ist. Die Synthesen brachten mehrere im nanomolaren Bereich antiplasmodial wirksame Verbindungen hervor, deren antiparasitäre Aktivität in zwei unabhängig voneinander durchgeführten Proliferationsassays bestätigt werden konnte. Die Hemmwirkung wurde nachweislich mit einer Inhibition des plasmodialen Coenzym A-Metabolismus in Verbindung gebracht, einem von aktuell verwendeten Antimalariawirkstoffen noch ungenutztem Wirkmechanismus. Besonders hervorzuheben ist das Derivat 2-(Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylthio)-1,3-oxazol, das eine antiplasmodiale Aktivität im niedrigen nanomolaren Bereich mit einer guten thermodynamischen Löslichkeit (> 1 mM) im wässrigen Milieu vereint. Zudem zeigt es ein gutes Selektivitätsprofil gegenüber humanen THP-1-Zellen und ist damit ein guter Kandidat für weiterführende biologische Untersuchungen.

The development of new active compounds against malaria, an infectious disease caused by Plasmodium spp., is of urgent need due to emergence of resistance. In the present dissertation, structures known from literature were used as templates to find novel antiplasmodial active compounds: Diaryl ethers with a 2-phenoxyanilide scaffold and diaryl thioethers with a 4-(arylthio)thieno[2,3-d]pyrimidine scaffold. Several new congeners were synthesized, completely characterized and provided for the biological testing on Plasmodium falciparum parasites. The hit compound N-[2-(4-chlorophenoxy)phenyl]-2,2-dimethylpropanamide reported in the literature as antiplasmodial agent, was resynthesized and 19 further derivatives were developed. The physicochemical properties of the congeners, which are relevant for oral bioavailability, were improved by introducing polar groups to the scaffold. However, the antiplasmodial activity of the resynthesized hit compound and the 19 congeners was, if at all, only moderate. The 2-phenoxyanlide derivative with the highest inhibition rate was N-[2-(4-methoxyphenoxy)phenyl]cyclobutanecarboxamide, which reduced the parasite growth by 31% at a test concentration of 3 µM. Furthermore 21 diarly thioethers were synthesized by nucleophilic substitution and were made available for biological testing on P. falciparum parasites. The diaryl thioethers consisted mainly of a thieno[2,3-d]pyrimidine fragment and on the other hand of different substituted and unsubstituted five-membered heteroaromatic structures. Structure-activity-relationships were determined and revealed the essential role of the thieno[2,3-d]pyrimidine part for the pharmacophore. Several antiplasmodial compounds with activities in the nanomolar range were identified and their antiparasitic efficacy was proven by two independently performed proliferation assays. There is evidence that the antiplasmodial activity is correlated to the inhibition of proteins of the parasitic coenzyme A-metabolism, a mode of action not utilized by antimalarials currently in use. The derivative 2-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylthio)-1,3-oxazole needs to be particularly highlighted. It combines antiplasmodial activity in the low double-digit nanomolar range with good solubility (> 1 mM) in aqueous media. Furthermore it shows a good selectivity profile towards human THP-1 cells. Thus, this oxazole derivative is an excellent candidate for pursuing biological evaluations.

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Weidner, Thomas: Diarylether und Diarylthioether als antiplasmodiale Wirkstoffe. 2017.

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