Zur Synthese des Naturstoffs Oxocyclostylidol aus dem Meeresschwamm Stylissa caribica

Allmann, Tim Carlo

Die Pyrrol-Imidazol-Alkaloide bilden eine Naturstofffamilie, die ausschließlich in marinen Schwämmen vorkommt. Die vielfältigen biologischen Aktivitäten und strukturellen Besonderheiten machen sie zu lohnenden Zielen von Totalsynthesen und für die Wirkstoffforschung. Es wird vermutet, dass die Biosynthese aller komplexeren Pyrrol-Imidazol-Alkaloide ausgehend vom C11N5 Grundgerüst des Oroidins verläuft. Um biomimetische Umsetzungen ausgehend von monomeren Vertretern der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide zu untersuchen, wurden die fluorierten Naturstoffderivate rac-Debromfluormukanadin C, rac-Fluormukanadin C, (Z)-Debromfluordispacamid B und Debromfluormukanadin B synthetisiert. Die Fluorierung erfolgte an der Pyrrol-Teilstruktur mittels des elektrophilen Fluorierungsmittels Selectfluor. Selectfluor ist nicht nur in der Lage, Pyrrole zu fluorieren, sondern bei Verwendung von drei Äquivalenten und Wasserzusatz diese auch zu Hydroxypyrrolonen zu oxidieren. Der marine Naturstoff Oxocyclostylidol aus dem Meeresschwamm Stylissa caribica weist als einziger Vertreter der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide eine derartige Funktionalisierung auf. Um einen zuverlässigen Zugang zu Hydroxypyrrolonen zu erreichen, wurde eine Reaktionsstudie an Pyrrolcarboxamiden durchgeführt. Dabei wurden verschiedene funktionelle Gruppen wie Acetale, Alkine, Alkene, Aldehyde und auch weitere aromatische Funktionalitäten, wie Phenyl und Imidazol, eingesetzt und toleriert. Der Zugang zu bizyklischen Pyrrol[1,2-a]pyrazindionen mit Hydroxypyrrolon-Teilstruktur konnte ebenfalls realisiert werden. Es wurden zwei Strategien zur möglichen Totalsynthese von Oxocyclostylidol verfolgt. Zum Einen wurde ein offenkettiges Derivat über Sonogashira-Reaktion und Entschützung aus einem von Iodimidazol abgeleiteten Iminophosphoran und einem alkinylierten Hydroxypyrrolon dargestellt. Die abschließende Zyklisierung durch intramolekulare Hydroamidierung des Alkins war jedoch nicht möglich. Zum Anderen wurde ausgehend von Mukanadin C durch eine Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion und Oxidation mit Selectfluor eine bizyklische und oxidierte Carbonsäure erhalten. Die Installation der 2-Aminoimidazol-Einheit über ein Nitroketon gelang jedoch nicht. Hingegen konnte die absolute Konfiguration des Naturstoffs durch computerchemische Berechnungen der elektronischen CD-Spektren als (R)-(E)-Oxocyclostylidol bestimmt werden.

The pyrrole-imidazole alkaloids constitute a family of natural products that are found exclusively in marine sponges. The diverse biological activities and structural features make them a worthwhile target for total synthesis and drug discovery. Biosynthetic considerations suggest that the more complex structures of this family of natural products can be derived from the C11N5 backbone of oroidin. To investigate biomimetic reactions from representatives of monomeric pyrrole-imidazole alkaloids, fluorinated natural product derivatives rac-debromo-fluoromukanadin C, rac-fluoromukanadin C, (Z)-debromofluorodispacamide B and debromofluoromukanadin B were synthesized. The fluorination of pyrrole partial structures was done with Selectfluor, an electrophilic fluorinating agent. By 19F NMR spectroscopy it may become possible to analyze more complex reaction mixtures in the future. Selectfluor can also oxidize pyrrole-2-carboxamides in the presence of water affording 2-hydroxypyrrolones. The natural product oxocyclostylidol from the marine sponge Stylissa caribica is the only known member of the pyrrole-imidazole alkaloids exhibiting such functionalization. In order to establish a reliable access to hydroxypyrrolones a study with pyrrole-2-carboxamides was performed. Various functional groups, like acetals, alkynes, alkenes, aldehydes and further aromatic structures like phenyl or imidazolyl were tolerated. A synthesis of bicyclic pyrrole[1,2-a]pyrazindiones with a hydroxypyrrolone moiety was also realized. Regarding a total synthesis of oxocyclostylidol two main strategies were pursued. On the one hand an open-chain derivative was synthesized via Sonogashira coupling of an iminophosphorane-substituted iodoimidazole and an alkynylated hydroxypyrrolone. However, the desired final cyclization by intramolecular hydroamidation of the alkyne failed. On the other hand, starting from mukanadin C a bicyclic and oxidized carboxylic acid was synthesized via Horner-Wadsworth-Emmons reaction and oxidation with Selectfluor. The installation of the 2 aminoimidazole moiety by a nitroketone intermediate did not work in this case, either. The absolute configuration of oxocyclostylidol was determined by computational calculations of the electronic CD-spectra as (R)-(E) oxocyclostylidol.

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Allmann, Tim: Zur Synthese des Naturstoffs Oxocyclostylidol aus dem Meeresschwamm Stylissa caribica. 2017.

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