The role of interferon regulatory factors in LGTV infection

Zegenhagen, Loreen

The activation of the innate immune response protects the host against viral infections. Innate recognition of viral signatures by pattern recognition receptors (PRRs) triggers the induction of type I Interferons (IFN) and results in a broad antiviral response. Here we show that various signaling components of the type I IFN pathway play a role in host defense against Langat virus (LGTV), a Flavivirus of the tick borne encephalitis virus (TBEV) serocomplex. IFN-beta promoter stimulator-1 (IPS-1) and myeloid differentiation primary response 88 (Myd88) which are adaptor molecules for PRRs like retinoic acid induced gene-I (RIG-I), melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) and Toll like receptors (TLRs) promote survival in systemic LGTV infection. Further regulatory elements of the type I IFN pathway such as IFN- regulatory factor (IRF) -3 and IRF-7 mediate local protection against viral replication and dissemination, even though they are dispensable for survival. Especially IRF-7 limits replication and spread of LGTV in the periphery and plays a protective role in the central nervous system (CNS). The absence of IRF-7 in the brain was associated with higher local inflammation and a shift in tissue tropism. Neurons are already known to be highly susceptible to LGTV infection, but here it was shown that especially astrocytes rely on IRF-7 for protection against LGTV infection and propagation. IRF-7 normally provides a positive feedback loop to amplify the type I IFN response. The lack of IRF-7 was to date associated with decreased type I IFN production. Here it was shown that astrocytes are able to provide a potent local type I IFN response by an IRF-7 independent mechanism. This thesis provides new insights in antiviral defenses in the absence of IRF-7, specifically in the CNS.

Die Aktivierung des angeborenen Immunsystems schützt den Wirt vor viralen Infektionen. Durch die Erkennung von viralen Bestandteilen mittels PRRs (Pattern recognition receptors) wird Typ I Interferon induziert, was zu einer breiten antiviralen Antwort führt. Diese Arbeit zeigt, dass unterschiedliche Komponenten des Typ I IFN Signalweges eine wichtige Rolle in der Abwehr von LGTV (Langat virus) spielen, einem Flavivirus, der dem TBEV (Tick-borne Encephalitis Virus) Serokomplex zugeordnet ist. IPS-1 (IFN-beta promoter stimulator-1) und Myd88 (myeloid differentiation primary response 88) sind Adapter-Moleküle für PRRs wie RIG-I (retinoic acid induced gene-I), MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) und TLRs (Toll like receptors), die eine wichtige Rolle für das Überleben von LGTV Infektionen spielen. Weitere regulatorische Elemente des Typ I Interferon Signalweges wie IRF-3 (Interferon regulatory factor-3) und IRF-7 vermindern vor allem lokale Virusreplikation und dessen Verbreitung. Besonders IRF-7 vermittelt regionalen Schutz als restriktiver Faktor bei der Generierung von Viruspartikeln. So wird ein Befall von Organen in der Peripherie, sowie des zentralen Nervensystem limitiert. Die Abwesenheit von IRF-7 im Gehirn führt nicht nur zu erhöhter Virusreplikation, sondern auch zu stärkeren lokalen Entzündungsreaktionen und einer Veränderung im Zelltropismus. Während normalerweise vor allem Neuronen sensitiv gegenüber LGTV sind, konnte hier gezeigt werden, dass insbesondere Astrozyten auf die Funktionalität von IRF-7 angewiesen sind, um sich vor der Infektion und Replikation mit LGTV zu schützen. Die Induktion von IRF-7 führt in der Regel zu einer Amplifizierung der protektiven Interferon Antwort. Der Verlust von IRF-7 wurde daher bisher mit einer Verminderung der Typ I Interferon Produktion assoziiert. Astrozyten sind bei systemischer LGTV Infektion jedoch in der Lage, in einem IRF-7 unabhängigen Mechanismus hohe lokale Typ I Interferon Mengen zur Verfügung zu stellen. Diese Arbeit gibt neue Einblicke in die Wirkungsweise der antiviralen Abwehr mit einem besonderen Fokus auf Mechanismen im zentralen Nervensystem.

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Zegenhagen, Loreen: The role of interferon regulatory factors in LGTV infection.

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