Optimierung Poloxamer 407-basierter Mehrkomponentensysteme mit Ibuprofen als Arzneistoff zur kutanen Anwendung

Schmid, Stefanie

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer poloxamerbasierten Zubereitung mit dem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR) Ibuprofen (IBU), welche geeignete physikochemische Eigenschaften aufweist und einem ebenfalls poloxamerbasierten Fertigarzneimittel (doc® Ibuprofen Schmerzgel) hinsichtlich der Hautpermeation überlegen ist. Hierzu wurden die bereits in der Arbeitsgruppe für ein System namens Thermogel etablierten Mischungsverhältnisse der Komponenten Poloxamer 407 (POX), Mittelkettige Triglyceride (MKT), Isopropanol (IPA), Dimethylisosorbid (DMIS) und Wasser variiert und zwei neue pseudoternäre Mischungsdreiecke rezeptiert, wobei je nach quantitativer Komposition flüssige, halbfeste und pastöse Systeme erhalten wurden. Durch Einarbeitung von IBU veränderte sich konzentrationsabhängig das Erscheinungsbild der Zubereitungen auf unterschiedliche Art, wobei unter anderem die Konsistenzverfestigung oder eine Verflüssigung möglich war. Teilweise entstanden Systeme mit optisch anisotroper flüssigkristalliner Mikrostruktur. Ausgewählte Formulierungen wurden dann rheologisch im Hinblick auf die Kriterien Konsistenz, Fließgrenze und Thermogelierverhalten charakterisiert. Um den Arzneistoffflux der Zubereitungen zu steigern, wurde - soweit möglich - eine Erhöhung des bisher für kommerziell erhältliche Produkte üblichen IBU-Gehaltes von 5 % auf 10 % angestrebt und die Hautpermeation für ausgewählte Zubereitungen anhand von in vitro Permeationsuntersuchungen durch isoliertes humanes Stratum corneum ermittelt. Durch den höheren Arzneistoffgehalt wurde die permeierte Wirkstoffmenge pro Fläche und Zeit im Vergleich zum Fertigarzneimittel signifikant gesteigert, wobei die quantitative Zusammensetzung der Grundlage ebenfalls einen großen Einfluss hatte. Bei den Systemen mit den besten Permeationseigenschaften handelte es sich um Flüssigkeiten, da sich eine Kombination aus hohem IBU-Gehalt, niedrigem POX- und MKT-Gehalt sowie (mit Einschränkungen) hohem IPA- und DMIS-Gehalt als vorteilhaft erwies. Untersuchungen mittels dynamischer Differenzkalorimetrie verdeutlichten, dass IBU, Wasser und IPA am stärksten mit der Mikrostruktur des Stratum corneums interagierten. Anhand von Temperaturverlaufsvermessungen bei Bestrahlung von Hautstücken mit einer Wärmequelle wurde zudem ein hoher Wassergehalt als wichtiges Kriterium für einen langfristigen Kühleffekt ermittelt, welcher die Schmerzlinderung topisch applizierter NSAR physikalisch unterstützen kann.

Thermogel is a poloxamer 407-based drug delivery system developed for topical treatment with 5-aminolevulinic acid in photodynamic therapy and has shown promising permeation properties for several active pharmaceutical ingredients (API). Therefore, it might be used as a vehicle for other API as well. The aim of this study was the development of a poloxamer 407-based formulation loaded with the non-steroidal anti inflammatory drug (NSAID) ibuprofen (IBU) and with appropriate physicochemical characteristics as well as superior skin permeation properties compared to a likewise poloxamer 407-based and commercially available medicinal product (doc® Ibuprofen Schmerzgel). After variation of the so far fixed ratios of the thermogel components poloxamer 407 (POX), medium chain triglycerides (MKT), isopropanol (IPA), dimethyl isosorbide (DMIS), and water, two additional pseudo ternary phase diagrams were established containing liquid, semisolid and paste-like formulations. With IBU, their appearances changed depending on IBU concentrations, e.g., resulting in higher consistencies or liquefaction, respectively. Anisotropic liquid crystal microstructures were observed as well. Rheological methods were used to characterize consistency, yield stress and thermogelling properties. For higher IBU fluxes, IBU concentration was increased up to 10 %. Skin permeation was then examined by in vitro permeation studies using excised human stratum corneum. The high IBU concentration led to significantly increased amounts of API permeated per area and time compared to the commercially available product. Also, the quantitative composition of the formulations had a great impact on the flux. Best results were achieved by liquid formulations with 10 % IBU along with low POX/MKT content and (with reservations) high IPA/DMIS concentration. Differential scanning calorimetry measurements revealed the greatest impact on the stratum corneum microstructure by IBU, water and IPA. Temperature measurements on irradiated skin illustrated the importance of a given water content to achieve a long lasting cooling effect on the skin and in order to physically support pain relief.

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Schmid, Stefanie: Optimierung Poloxamer 407-basierter Mehrkomponentensysteme mit Ibuprofen als Arzneistoff zur kutanen Anwendung. 2016.

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