Long-term effects of immunostimulation on synaptic plasticity and neurodegeneration

Beyer, Marianna Martha Simona

Die angeborene Immunantwort vermittelt die schnelle Abwehr einwandernder Pathogene und die Beseitigung von Pathogen-assoziiertem sowie wirtseigenem Material. Mikroglia und Astrozyten induzieren durch die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine entzündliche Prozesse im Gehirn, welche als Neuroinflammation bezeichnet werden. Neuroinflammation ist ein pathologisches Merkmal neurodegenerativer Erkrankungen und exzessive sowie anhaltende Immunaktivierung wurden als Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit identifiziert. In dieser Arbeit wurden die langanhaltenden Effekte einer systemischen Immunaktivierung mit verschiedenen endotoxischen Komponenten aus Bakterien auf neuronale Architektur, elektrophysiologische Funktionalität und räumliches Lernen von Mäusen untersucht. Auch der Einfluss des natürlichen Alterns wurde dabei analysiert. Zusätzlich wurden Veränderungen der Neurodegeneration im APP/PS1 Mausmodel für die Alzheimer-Krankheit erforscht. Die Daten präsentieren eine altersabhängige Sensitivität gegenüber einer Immunaktivierung mit Lipopolysaccharid (LPS) aus Salmonella enterica serovar typhimurium (S.typhimurium) und mit Peptidoglycan (PGN) zusammen mit Lipoteichonsäure (LTA) aus Staphylococcus aureus. Alte Mäuse zeigen eine Reduktion der dendritischen Komplexität und der Dichte dendritischer spines hippokampaler und kortikaler Neurone. Zusätzlich wurden Beeinträchtigungen im räumlichen Lernen und der Langzeitpotenzierung (LTP), welche als zelluläre Grundlage von Lernen und Gedächtnis betrachtet wird, in alten Mäusen entdeckt. Des Weiteren weisen die gealterten Tiere eine erhöhte Mikroglia Aktivierung auf, welche durch die LPS Stimulation noch verstärkt wird. Die Behandlung mit LPS aus Escherichia coli zeigt diese negativen Auswirkungen nicht. Jedoch zeigen alte APP/PS1 Mäuse Einbußen der dendritischen Komplexität und dendritischer spines mit beiden LPS Sorten. Die LTP ist sowohl nach LPS als auch nach PGN/LTA Stimulation reduziert. Interessanterweise zeigen die jungen APP/PS1 Mäuse ebenfalls negative Auswirkungen der systemischen Immunaktivierung. Ferner konnte gezeigt werden, dass das NLRP3 Inflammasom essentiell für die Minderung neuronaler Komplexität und der LTP nach LPS S.typhimurium Aktivierung ist. Der letzte Teil der Dissertation verdeutlicht die Auswirkungen einer chronischen Infektion mit Toxoplasma gondii (T.gondii) auf neuronale Strukturen. Bereits junge Mäuse reagieren sensitiv auf eine Infektion des Zentralen Nervensystems mit T.gondii.

The innate immunity provides rapid and important protection against invading pathogens and obtains clearance of pathogen-associated as well as host-derived danger-associated material. Microglia and astrocytes induce an inflammatory response by production of pro-inflammatory cytokines in the brain, termed neuroinflammation. Neuroinflammation is part of the pathogenesis of neurodegenerative diseases and prolonged innate immune activation has been identified as risk factor for Alzheimer´s disease. In this thesis, the long-term influences of a systemic immune activation on neuronal architecture, function and learning behavior of mice were investigated. Different inflammatory components as well as the influence of age were examined. Additionally the APP/PS1 mouse model of Alzheimer´s disease was taken to determine changes in neurodegeneration upon immune stimulation. The presented data provide evidence for an age-dependent vulnerability towards an immune stimulation with lipopolysaccharide (LPS) of Salmonella enterica serovar typhimurium (S.typhimurium) as well as with peptidoglycan (PGN) and lipoteichoic acid (LTA) of Staphylococcus aureus. Aged mice exhibit decreased dendritic complexity and spine density of hippocampal and cortical excitatory neurons. Moreover, the long-term potentiation (LTP) as enduring enhanced synaptic transmission reflecting the cellular correlate of learning, and the formation of spatial memory, was impaired in aged wildtype mice. Moreover, aged mice showed a higher microglia activation and further activation upon LPS stimulation. The treatment with LPS of Escherichia coli (E.coli) did not show these deleterious effects. However, in aged APP/PS1 mice, both E.coli and S.typhimurium LPS resulted in reduction of dendritic branches and spine density of hippocampal and cortical excitatory neurons. Moreover, synaptic plasticity was inhibited with both kinds of LPS and upon PGN/LTA treatment. Interestingly, also adult APP/PS1 mice exhibited detrimental effects on neuronal morphology upon systemic immune activation. In addition, it could be demonstrated that the impairment in neuronal structure and LTP after LPS S.typhimurium treatment can be rescued with genetic ablation of the NLRP3 inflammasome. The last part of the thesis demonstrates the impact of chronic Toxoplasma gondii (T.gondii) infection on neuronal architecture. Here, evidence are provided that even young adult mice are sensible towards a CNS infection with T.gondii.

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Beyer, Marianna Martha Simona: Long-term effects of immunostimulation on synaptic plasticity and neurodegeneration. 2016.

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