Neue Purinderivate als Inhibitoren der Proteinkinase ALK

Schlütke, Laura Maria

Die anaplastic lymphoma kinase (ALK) ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die in Zusammenhang mit verschiedenen Krebserkrankungen, wie dem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) oder dem anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL), gebracht wird. Problematisch in der NSCLC-Therapie mit zugelassenen ALK-Inhibitoren ist, dass nach einigen Behandlungsmonaten Resistenzen auftreten, weshalb die weitere Suche nach ALK-Inhibitoren von großem Interesse ist. Nachdem Wölfel auf Grundlage eines high-throughput-screenings Thienopyrimidinderivate als ALK-Inhibitoren entwickeln konnte, wurden diese im Rahmen dieser Arbeit zu Purinderivaten abgewandelt. Durch docking-Untersuchungen der Testverbindungen in Kristallstrukturen der ALK konnten Hypothesen zu einem möglichen Bindemodus aufgestellt werden, bei dem von der Purinpartialstruktur zwei Interaktionen zum Met1199 (gk+3) der hinge-Region in Form von Wasserstoffbrücken ausgebildet werden. Nach chemischer Synthese und Charakterisierung wurden die Verbindungen auf ihre Hemmaktivität an ALK untersucht. Vier der synthetisierten Testverbindungen weisen dabei IC50-Werte unterhalb von 1 µM auf, wobei die potenteste Verbindung ALK mit einem IC50-Wert von 457 nM inhibierte. Besonders hervorzuheben ist, dass die Testverbindungen ihre Aktivität an der gatekeeper-Mutante (ALK L1196M) in einem ähnlichen Bereich wie an ALK wt aufrecht erhalten. Dies ist ein wichtiger Unterschied zu dem zugelassenen ALK-Inhibitor Crizotinib, der an ALK L1196M deutlich an Aktivität verliert, was sich auch durch Resistenzentwicklung bei der Behandlung von NSCLC-Patienten gezeigt hat. Während Crizotinib ein dualer Inhibitor von ALK und cMet ist, zeigt die Mehrzahl der Testverbindungen aus dieser Arbeit keine Aktivität an cMet, sodass diese hier eine höhere Selektivität erreichen

The anaplastic lymphoma kinase is a receptor tyrosine kinase associated with different types of cancer, such as non-small cell lung cancer (NSCLC) or anaplastic large cell lymphoma (ALCL). Emerging resistances are observed during the treatment of NSCLC-patients with approved ALK-inhibitors. Therefore the further development of additional ALK-inhibitors is of great interest. Based on a high-throughput-screening, Wölfel identified thienopyrimidine derivatives as ALK-inhibitors which in context of this thesis were modified to purine derivatives. By performing docking studies, a possible binding mode of the compounds in the binding pocket of ALK was found in which two hydrogen bonds are formed between the purine-scaffold and Met1199 (gk+3) of the hinge region. After synthesis and chemical characterization, the compounds were tested with regard to their inhibitory activity towards ALK. While four of the compounds showed IC50 values below 1 µM, the most potent compound inhibited ALK with an IC50 value of 457 nM. It should be particularly emphasized that the compounds maintain their activity against the gatekeeper-mutant ALK L1196M in a similar range in comparison to ALK wt. In contrast, the drug crizotinib is losing activity when tested against ALK L1196M. This problem could also be observed during the treatment of NSCLC-patients because of resistance development. While crizotinib is a dual inhibitor of ALK and cMet, the majority of the compounds of this thesis do not inhibit cMet, achieving higher selectivity in this context.

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Schlütke, Laura Maria: Neue Purinderivate als Inhibitoren der Proteinkinase ALK. 2016.

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