Novel mechanisms of innate immunity

Bulitta, Björn

Eins der zentralen Dogmen der Immunologie ist die Zuordnung der Bestandteile des Immunsystems zur angeborenen oder erworbenen Immunantwort. Aktuelle Forschungsergebnisse haben in den letzten Jahren zu einem Aufweichen dieses Grundsatzes geführt. So konnten bei bestimmten Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) eine Funktionalität ähnlich von Gedächtniszellen nachgewiesen werden. Die erst kürzlich entdeckten Mukosal-Assoziierten Invarianten T-Zellen (MAIT) hingegen zeigen im Gegensatz zu konventionellen T-Zellen einen Phänotyp, der typisch für Zellen der angeborenen Immunantwort ist. Beide dieser Zelltypen sind in größeren Mengen im human Blut präsent, und exprimieren größere Mengen von CD161. Während NK-Zellen virusinfizierte Zellen und Krebszellen abtöten, bekämpfen MAIT-Zellen bakterielle Infektionen. Obwohl ausführlich beschrieben ist, auf welche Arten die Aktivierung von NK-Zellen erfolgen kann, sind die darunter liegenden Signalnetzwerke unerforscht. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher die Rolle verschiedener Kinasen während der NK-Zell-Aktivierung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl die Inhibition von CaMKII, als auch die von PKD-Kinasen die Reaktion von NK-Zellen auf aktivierende Stimuli vermindert. Dies deutet auf eine wichtige Rolle dieser Kinasen bei der Kontrolle von NK-Effektorfunktionen hin. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden neue Mechanismen der angeborenen Immunantwort erstmals in MAIT-Zellen untersucht. Momentan ist die genaue Rolle von MAIT-Zellen im Kontext von Krankheiten weitestgehend unbekannt, und eine proteomische Charakterisierung wurde bisher nicht durchgeführt. Daher wurde das Proteom von primären humanen menschlichen MAIT-Zellen quantitativ und spenderabhängig mit dem von NK-Zellen und konventionellen CD8 T-Zellen verglichen. Insgesamt wurden dabei 5500 Proteine aus fünf humanen Spendern nachgewiesen. In den dabei generierten Daten konnte ein MAIT-Zell-spezifisches Arsenal aus Effektorproteinen identifiziert werden, sowie ein individuelles Muster aus Regulatoren für Exozytose und Proliferation. Des Weiteren wurden Kandidaten nachgewiesen, die als Marker für MAIT-Zellen fungieren können und/oder zu ihrem anti-bakteriellen Phänotyp beitragen. In diesem Kontext konnte ebenfalls die immunologische Synapse von MAIT-Zellen erstmalig gezeigt werden.

Over decades, one of the central dogmas of immunity has been that immune cells can be classified as parts of either the adaptive or innate immune system. In recent years, however, the lines between these two systems have become increasingly blurred. For example, subsets of innate natural killer (NK) cells have been demonstrated to display memory phenotypes, while recently identified mucosal-associated invariant CD8 T cells (MAIT cells) realize innate cytotoxicity. MAIT and NK cells both constitute predominant populations in human blood and other organs and share a high expression of CD161. NK cells detect virus-infected and abnormally transformed cells, and MAIT cells are able to identify and directly lyse bacterial-infected cells. Although NK cell activation is well defined, the underlying signaling networks are still obscure. In the first part of this thesis, the role of CaMKII and PKD kinases in NK cell activity was investigated. It could be shown that chemical inhibition leads to a significant decrease of NK cell cytotoxicity and cytokine release, underscoring the importance of CaMKII and PKDs in NK cell activation. Notably, these experiments also indicate significant donor-variations, inhibitory pathways and further involved cell types, which concertedly bias drug-modulated NK responses. In the second part, new mechanisms of innate immunity were investigated for the first time in primary human MAIT cells. Currently, the exact role of MAIT cells in health and disease remains widely undefined, and proteomic data about this innate-like T cell subset is missing. Primary human MAIT were proteomically compared with innate NK cells and conventional CD8 T cells by mass spectrometry. In total, 5500 proteins could be identified from five representative human donors. These data reveal a functional inventory of MAIT cells that integrates phenotypes from both NK and CD8 cells. Donor-dependent analyses then defined a MAIT-specific profile of effector molecules, and regulators of exocytosis and proliferation, respectively. Furthermore, this thesis provides candidates that can now be considered as novel MAIT markers and/or likely contribute to their anti-bacterial unique phenotype. In this context, the first observation of the immunological synapse (IS) of a MAIT cell interacting with a bacterial infected target cell is presented and recruitment of candidate protein S100A4 to the site of anti-microbial activity is confirmed.

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Bulitta, Björn: Novel mechanisms of innate immunity. 2015.

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