Mathematical modelling of the regulation of immune responses in viral and bacterial diseases

Binder, Sebastian Christoph Valentin

Die ersten Tage einer Infektion spielen eine entscheidende Rolle für den Schutz durch das Immunsystem vor diversen bakteriellen und viralen Erkrankungen. Bereits in den ersten Stunden nach einer Infektion werden Moleküle mit antiviralen und antibakteriellen Eigenschaften abgegeben und erste Immunzellen werden an den Infektionsherd rekrutiert. Obwohl diese frühe Immunantwort oft entscheidend für die Schwere einer Erkrankung ist und sogar eine Erkrankung ganz verhindern kann, ist ihre Dynamik und das Wechselspiel zwischen verschiedenen Bestandteilen des Immunsystems oft nicht im Detail verstanden. In dieser Studie wurden mathematische Modellierungsansätze untersucht, um quantitative Zusammenhänge zwischen verschiedenen Teilen der Wirtsimmunität und dem Pathogen zu verstehen. Dazu wurden Modelle für eine bakterielle und eine virale Erkrankung entwickelt. Lyme Borreliose ist eine weitverbreitete, von Zecken übertragene Krankheit, die von Borrelia burgdorferi ausgelöst wird und schwere Symptome im Menschen verursacht. Sie führt zu einer ausgeprägten und effektiven Immunantwort in Säugetieren, aber ist dennoch sehr ansteckend. Um die Immunevasion besser zu verstehen, wurden mathematische Modelle für bakerielle Fortbewegung während der Ausbreitung der Bakterien, für Phagozytose und molekulare Anpassungen der Bakterien untersucht. Das Modell wurde in Bezug auf Fragestellungen aus der Grundlagenforschung untersucht; es stellt aber eine Basis dar, auf der eine Untersuchung in Bezug auf Fragen der Therapie und Prävention von Lyme Borreliose möglich ist. Als Beispiel für eine virale Erkrankung wurde ein quantitatives Modell entwickelt, dass die Dynamik von Zytokinen, einem wichtigen Bestandteil in Immunsignalwegen, und ihre Interaktionen in Influenzainfektionen beschreibt. Aufgrund von Problemstellungen in Teilen des Modellierungsprozesses konnte die bestehende Methodik durch eine neue Methode zur Abschätzung von Modellparametern erweitert und die Methode validiert werden. Das entwickelte Zytokinmodell ist nicht nur für die Modellierung viraler Erkrankungen hilfreich, sondern überdies als Modellierungskonzept für eine Reihe verschiedener Probleme, da Zytokine Bestandteil der Immunreaktion in allen Infektionskrankheiten und auch in Autoimmunerkrankungen sind.

The role of the first days of an infection is crucial for the immune protection from many bacterial and viral diseases. Already in the first hours after infection, molecules with antiviral and antibacterial properties are secreted, and the recruitment of the first immune cells to the infection site starts. Although these early immune responses often determine the disease severity and can prevent the establishment of an infection, their dynamics and the interplay between different components of immunity are often poorly understood. In this study, dynamic mathematical modelling approaches were explored in order to elucidate quantitative relationships between different parts of the host immmunity and the pathogen. To this end, models for a bacterial disease and a viral disease were developed. Lyme disease is a widespread tick-borne infection caused by Borrelia burgdorferi and can lead to severe symptoms in humans. It induces strong and effective immune responses in mammals, but it still yields a remarkably high infectivity. Mathematical models for bacterial movement during dissemination of the bacteria, phagocytosis and molecular adaptation of the bacteria were investigated in order to gain insight into escape from the host immunity by Borrelia burgdorferi. The model has been analysed with respect to these questions in basic science; however, it provides the basis for evaluation with respect to options in prevention and therapy of Lyme disease. As an example of a viral disease, a dynamic quantitative model describing the dynamics of cytokines as the major component in immune signalling and their interplay during influenza infections was developed. Due to difficulties in parts of the modelling process, the existing methodology was extended by a novel method for the estimation of model parameters and the method was validated. The cytokine model is useful not only in modelling viral infections, but as a modelling framework for a variety of different problems, since cytokines are involved in the immune response to all infectious diseases and in autoimmune diseases.

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Binder, Sebastian Christoph Valentin: Mathematical modelling of the regulation of immune responses in viral and bacterial diseases. 2014.

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