Alterations of synaptic plasticity and network functions in APP and APLP-deficient mice

Herrmann, Ulrike

Die Alzheimersche Erkrankung ist die häufigste Demenzform. Sie ist durch die Ablagerung von hyperphosphoryliertem Tau Protein als tangles und Aβ Plaques, welche durch die amyloidogene Spaltung des Amyloid Precursor Proteins (APP) entsteht, charakterisiert. Die physiologischen Funktionen von APP, seinen Homologen APLP1/2 und deren Spaltprodukte im gesunden Organismus sind weitgehend unbekannt. Die Verwendung transgener Mäuse ermöglichte es, die Rolle der APP-Familie hinsichtlich der synaptischen Transmission und Plastizität im Hippokampus zu untersuchen. Die durchgeführten Studien zeigten eine synergistische und altersabhängige kompensatorische Funktion von APP und APLP2 für die LTP Induktion und Stabilität. Des Weiteren konnte eine Rolle beider Proteine für die Gehirnentwicklung sowie eine akute Funktion an aktiven Synapsen belegt werden. Beobachtungen eines Defektes der aktivitätsabhängigen synaptische Plastizität in organotypischen hippokampalen Schnittkulturen implizieren eine wichtige Funktion von APPsα während der Synaptogenese. Weiterhin wurde ein LTP Defekt in einem konditionalen APP-KO gezeigt, welcher bei E11 auf einem APLP2-/- Hintergrund aktiviert wird. Dies könnte bedeuten, dass diese Proteine an der Bildung intakter neuronaler Netzwerke beteiligt sind. Dabei ist der Zeitpunkt der APP Entfernung auf einem APLP2-/- Hintergrund entscheidend, da ein postnatal induzierter doppel-KO nur einen geringfügigen LTP Defekt zur Folge hatte. Außerdem bestätigte sich eine akute Funktion der APP Spaltprodukte dadurch, dass der Verlust von 15 C-terminalen Aminosäuren im APP bei einem APLP2-/- Hintergrund eine beeinträchtigte synaptische Plastizität zur Folge hatte. Übereinstimmend konnte APPsα als unabdingbar für die LTP Induktion und Stabilität belegt werden, da es den Defekt der synaptischen Plastizität in einem Rettungsexperiment durch Applikation des rekombinanten Peptides wiederherstellte. Da Ca2+ ein zentrales Molekül während aktivitätsabhängiger synaptischer Plastizität ist, wurde eine potenzielle Beeinträchtigung der Ca2+ Dynamik untersucht, die möglicherweise zum funktionellen LTP Defekt beträgt. Es konnte eine reduzierte Ca2+ Dynamik vor und nach chemisch induzierter LTP belegt werden. Konsistent mit dem funktionellen Defekt, stellte eine APPsα Expression die veränderte Ca2+ Dynamik vor und nach cLTP wieder her. Diese Beobachtung bestätigen APPsα als potenziell präventives und therapeutisches Ziel in der Alzheimerschen Erkrankung.

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. It is characterized by an aggregation of hyperphosphorylated tau protein tangles and Aβ plaques which derives from the amyloidogenic processing pathway of the Amyloid Precursor Protein (APP). So far the physiological functions of APP, its homologues APLP1/2 and their cleavage fragments in the healthy organism are poorly understood. Using gene targeted mice the role of the APP protein-family for synaptic transmission and activity-dependent synaptic plasticity in the hippocampus was investigated. The studies uncovered a synergistic and age-related compensatory function of APP and APLP2 in LTP induction and maintenance. Moreover, a role of both proteins for brain development and an acute function at active synapses in the adult brain was distinguished. The observations in organotypic hippocampal slice cultures point towards an important function of APPsα during synaptogenesis indicated by an impaired activity-dependent synaptic plasticity. A conditional double KO mouse strain in which the APP gene is targeted at E11 on an APLP2 deficient background showed a LTP defect suggesting a role of these proteins for an intact neuronal network formation. However, the time point of the APP excision on an APLP2 deficient background seems to be important since a postnatally induced double KO revealed only a subtle LTP impairment. Furthermore, an acute function of APP processing products was confirmed by mice in which APP lacks 15 amino acids C-terminally on an APLP2 deficient background leading to an impaired synaptic plasticity. Consistently, another APP full length cleavage product APPsα was identified to be crucial for LTP induction and maintenance since it was capable to restore the impaired synaptic plasticity in a gain and rescue of function experiment by recombinant APPsα application. Since Ca2+ is a key molecule for changes in the activity-dependent synaptic plasticity it was investigated whether the Ca2+ dynamic is affected and thus might contribute to the functional LTP defect. Indeed, reduced Ca2+ dynamics before and upon chemically induced LTP were shown. Consistent with the functional LTP defect an expression of APPsα rescued the impaired Ca2+ dynamics. This observation suggests that APPsα might be a potential preventive and therapeutic target for Alzheimer’s disease.

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Herrmann, Ulrike: Alterations of synaptic plasticity and network functions in APP and APLP-deficient mice. 2015.

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