Elucidating the molecular mechanisms of streptococcal M protein-induced autoimmune sequelae

Gulotta, Giuseppe

Streptococcus pyogenes infiziert mehr als 600 Millionen Menschen im Jahr. Außer einer Vielfalt von akuten Infektionen, verursacht das Bakterium akutes rheumatisches Fieber (ARF), eine Autoimmunerkrankung, die häufig zur rheumatischen Herzerkrankung führt (RHD). RHD ist ein führendes Gesundheitsproblem in einigen Schwellen- und Entwicklungsländern. M Protein von Streptokokken ist ein Auslöser von ARF. Es verursacht Autoimmunität durch molekulare Mimikry von Coiled-Coil-Proteinen des Wirts wie Myosin und Laminin. Außerdem tragen einige M proteine, die eine Autoimmunität gegen Kollagen IV auslösen, das kollagenbindende A/T/E)xYLxx(L/F)N-Motiv. Diese Immunantwort wird auch in Patienten mit ARF beobachtet, ist aber keine Folge molekularer Mimikry. Aufgrund dieser Beobachtungen wird das Motiv “peptide associated with rheumatic fever” (PARF) genannt. Die Rolle der Kollagenbindung als Auslöser der Autoimmunität gegen Kollagen IV und anderen Wirtsproteinen war bisher nicht ausreichend untersucht. Deshalb wurden in dieser Arbeit verschiedene M proteine auf Bindung von Kollagen I oder IV und Auslösen von Autoimmunantworten gegen diese Kollagene und die Coiled-coil Proteine Myosin oder Laminin getestet. Dies wies zum ersten Mal nach, dass die Induktion der Kollagen-IV-Autoimmunität PARF-spezifisch ist und folglich nicht durch andere Teile oder Eigenschaften des M Proteins verursacht wird. Weitere Beweise für die Rolle von PARF als Auslöser für Autoimmunität kamen von Experimenten mit einem rekombinanten Protein (PARF tandem), das alle bisher bekannten natürlich vorkommenden PARF-Motive enthielt. In Mäusen induzierte PARF tandem Autoimmunität gegen Kollagen und Myosin. PARF tandem löste im Kanninchen die Produktion opsonisierender Antikörper aus, die gegen PARF-positive M proteine reagierten. Da die Immunisierung mit PARF tandem aber auch Autoimmunität verursachte, müsste eine PARF-basierte Impfstrategie weiterentwickelt werden. Die Entdeckung von Spa als neues kollagenbindendes Protein, das Autoimmunität gegen Kollagen auslöst, erweitert das Spektrum potentieller rheumatogener Faktoren in S. pyogenes. Zum ersten Mal wurde ein Auslöser von Autoimmunität in einem emm-Typ (emm18) entdeckt, der zu Ausbrüchen von ARF geführt hat. Die vorliegende Arbeit weist klar auf eine Rolle von Interaktionen zwischen Wirts- und Mikrobiellen Proteinen in der Entstehung von Autoimmunität hin und könnte eine neue Facette in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen aufgedeckt haben.

Streptococcus pyogenes infects more than 600 million humans every year. Moreover, this bacterium causes acute rheumatic fever (ARF), an autoimmune sequela that frequently develops into rheumatic heart disease (RHD),a leading health problem in several low-resource regions in the world. Streptococcal M protein has been implicated in the pathogenesis of ARF. This protein triggers autoimmunity by molecular mimicry of host proteins with coiled-coil structure such as myosin or laminin. In addition, a collagen-binding A/T/E)xYLxx(L/F)N motif that occurs in the N-terminal part of some M proteins evoked collagen IV autoimmunity in vivo. This collagen IV autoimmunity is observed in ARF patients, but is not caused by molecular mimicry. Because patient and experimental data suggested a link between the collagen binding motif and the autoimmune responses in ARF, the motif was named “peptide associated with rheumatic fever” (PARF). However, the role of collagen-binding by M proteins in triggering anti-collagen IV and other autoimmune responses remained elusive. Therefore, different M proteins were tested in this work for their ability to bind collagens I or IV and to evoke autoimmune responses against these collagens and the coiled-coil proteins myosin and laminin in a mouse model. The work proved for the first time that induction of collagen IV autoimmunity is PARF-specific, thus not caused by other parts or properties of the M protein. Further evidence for the role of PARF as a trigger of autoimmunity came from experiments with a recombinant protein (PARF tandem) that contained all known naturally occuring PARF motifs. PARF tandem induced autoimmunity against collagen IV and myosin in mice. Notably, PARF tandem induced in rabbit the production of opsonizing antibodies that reacted with PARF-positive M proteins. As immunization with PARF tandem caused autoimmunity, a vaccine strategy that targets PARF would require further development. The discovery of Spa as a novel collagen binding protein that triggers autoimmunity against collagen, broadens the spectrum of potential rheumatogenic factors in S. pyogenes. For the first time, a trigger of autoimmunity was identified in an emm-type (emm18) that is clearly associated with outbreaks of ARF. The presented work clearly points towards a role of interactions between host and microbial proteins in triggering autoimmunity and may have uncovered a new facet in the pathogenesis of autoimmune diseases in general.

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Gulotta, Giuseppe: Elucidating the molecular mechanisms of streptococcal M protein-induced autoimmune sequelae. 2015.

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