Metaplasticity Tunes Functional Plasticity in the Rodent Hippocampus

Li, Qin

Die synaptische Plastizität, also die aktivitätsabhängige Modifikation von Verbindungen zwischen Neuronen, ist weit verbreitet als die Schlüsselkomponente der Lern und Gedächtnis Maschinerie. Auf zellulärer Ebene werden Langzeit-Erinnerungen (LZE) durch die synergetische Assoziation von Synapsen gebildet und erhalten, die innerhalb eines bestimmten Zeitraums schwach und stark aktiviert werden. Dieser Prozess wird durch „synaptic tagging and capture“ (STC) beschrieben. Bei STC markiert ein schwaches Ereignis Synapsen mit einer lokalen synaptischen Markierung. Werden plastizitäts-relevanten Proteine in Folge eines benachbarten starken Inputs produziert, werden durch die vorherige Markierung diese Proteine aufgenommen. Unter in vitro Bedingungen konnten STC Prozesse für ein begrenztes Zeitraum von bis zu 1 Stunde beobachtet werden. Nichtsdestotrotz kann die Assoziierung von schwachen Erinnerungen lange über diese Periode hinaus erfolgen. Dieser Mechanismus ist jedoch nicht hinreichend bekannt. In der vorliegenden Studie habe ich die Rolle der Metaplastizität bei der Abstimmung der Synapsen für die Kodierung von LZE untersucht. In dieser Studie resultierte die Metaplastizität, erzeugt durch Ryanodin Rezeptor (RyR) Aktivierung, in einer deutlich verlängerten Beständigkeit der synaptischen Markierung, bis zu 5 Stunden. Erstaunlicherweise ändert das RyR Priming den synaptischen Markierungsprozess von einem CaMKII-vermittelten hin zu einem PKMζ-vermittelten Vorgang. Somit erfolgt die Assoziierung von schwachen mit starken Synapsen in der späten Phase der assoziativen Gedächtnisbildung durch die Metaplastizität. Die Alzheimer Erkrankung (AD), mit der Beeinträchtigungen der synaptischen Plastizität, stellt die beste neurobiologische Korrelat für Gedächtnisdefizite dar. Die vorliegende Studie zeigt, dass nicht nur die späte Phase des Langzeit-Potenzierung (L-LTP), sondern auch die STC im Hippokampus im transgenen AD Mausmodell der APP/PS1-Mäuse nicht vorhanden sind. Das RyR Priming der hippokampalen Synapsen der APP/PS1-Mäusen führte zur Wiederherstellung des beeinträchtigen L-LTP, so dass das L-LTP im Rahmen der STC wieder ausgebildet wurde. Das RyR-Priming übt seinen Einfluss durch die de novo Proteinsynthese von PKMζ aus. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine metaplastische Hochregulierung der PKMζ die Defizite in der synaptischen Plastizität bei AD kompensieren könnte und auf diese Weise den Gedächtnisverlust verhindern oder zumindest verlangsamen könnte.

Synaptic plasticity, the activity-dependent modification of the strength of connections between neurons, is widely accepted to be the key component underlying the learning and memory machinery. At the cellular basis, associative long-term memory (LTM) are formed due to synergetic association of weakly and strongly activated synapses within a particular time frame, a process called “synaptic tagging and capture” (STC). According to STC, a weak event marks the synapses with a local synaptic tag which captures the plasticity-related products from a nearby strong input, thus enabling the associativity between the 2. STC has been observed for a limited time window of 1 h. Nevertheless, association of weak memory forms can occur far beyond this period and its mechanism is not well understood. In the present study I investigated the role of metaplasticity in tuning the synapses for coding LTM. Here, metaplasticity induced by ryanodine receptor (RyR) activation substantially prolongs the durability of the synaptic tag up to 5 h. Intriguingly, RyR priming alters the synaptic tag setting process from a CaMKII-mediated one to a PKMζ-mediated one. Thus the association of weak synapses with strong synapses in the late stage of associative memory formation occurs only through metaplasticity. In Alzheimer’s disease (AD), synaptic plasticity deficit is one of the best neurobiological correlates of memory deficits. The present study shows not only the late phase of long-term potentiation (L-LTP) but also STC are absent in the hippocampus of an AD transgenic mouse model of APP/PS1 mice. However, priming RyR activation of the hippocampal synapses of APP/PS1 mice reverses the impaired L-LTP, leading to a long-lasting LTP that takes part in STC. RyR priming exerts its effects through de novo protein synthesis of PKMζ. These findings indicate that a metaplastic upregulation of PKMζ might be able to compensate synaptic plasticity deficits in AD and by this means may prevent or at least slow down memory loss.

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Li, Qin: Metaplasticity Tunes Functional Plasticity in the Rodent Hippocampus. 2015.

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