Use of comatuslactone to modulate microbial biofilms

Peres de Carvalho, Maira

Biofilme sind strukturierte mikrobielle Gemeinschaften, in denen die Mikroorganismen in einer Matrix aus extrazellulären Polymeren eingebettet sind und die an unbelebte und belebte Oberflächen binden können. Die Oberflächen, an denen sich Biofilme bilden können, umfassen auch viele Medizinprodukte wie Herzklappen, Katheter oder Prothesen. Die zunehmenden Probleme der Medizin, neu auftretende Infektionskrankheiten zu bekämpfen, verursacht eine breite Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten. Hinzu kommt, dass in Biofilmen organisierte Pathogene viel resistenter gegenüber Antibiotika sind als planktonische. Bei etwa 80% aller mikrobiellen Infektionen nimmt man an, dass Biofilme beteiligt sind, was zu persistierenden Entzündungen und Gewebeschäden führt. Solche Infektionen werden durch pathogene oder opportunistische Mikroorganismen in Kombination mit chronischen Erkrankungen verursacht. Eine Reihe essentieller Mechanismen, unerlässlich für die Biofilmbildung oder dessen Erhaltung wurden als Ziele für die Entwicklung neuer Medikamente untersucht. Es ist vernünftig anzunehmen, dass einige Eukaryoten wie Pflanzen oder Pilze als Ergebnis der uralten Ko-existenz mit Prokaryoten Schutzmechanismen entwickelt haben, welche auf Sekundärmetaboliten beruhen, die Biofilmbildung und quorumsensing Systeme beeinflussen. Daher wurden in Deutschland gesammelte Pilze auf solche Biofilm-Modulatoren untersucht. In dieser Arbeit wurde ein kleines, von Coprinus comatus gebildetes Lakton aufgereinigt und in seiner Struktur charakterisiert. Diese Verbindung, Comatuslakton, zeigte ein breites Spektrum von bakteriostatischen Aktivitäten. Wenn Biofilme von Pseudomonas aeruginosa oder Staphylococcus aureus mit Comatuslakton behandelt wurden, wurden schwere Schäden, bzw. bei P. aeruginosa auch die Auflösung des Biofilms im konfokalen Laser-Rastermikroskop bei live/dead Färbung beobachtet. Obwohl keine Inhibierung der Biofilmbildung beobachtet wurde, zeigten Experimente mit Reporter-Stämmen, dass die Verbindung die bakterielle Kommunikation über die Blockade des quorum-sensing auf dem Homoserinlakton-Wege bewirkt. Weiter blockiert Comatuslakton die Pyocyanin und rhamnolipid B Produktion. Ausserdem wurden sechs Roridine und Fusidinsäure aus Calcarisporium arbuscula Kulturen gereinigt, die Strukturen mittels NMR aufgeklärt und die biologischen Aktivitäten bestimmt.

Biofilms are structured microbial communities where microorganisms are embedded in a matrix of extracellular polymers (EPS) and can adhere to inert and living surfaces. The interfaces where biofilms can form include several medical devices, such as heart valves, catheters and implants. The failure of medicine to treat emergent infectious diseases caused urgent seeking for alternative therapies. Furthermore, pathogens organized in biofilms are much more resistant to antibiotics than planktonic ones. Biofilms are recognized to be involved in more than 80% of all microbial infections, being characterized by persistent inflammation and tissue damage. These infections are caused by pathogenic or opportunistic microorganisms combined with a chronic disease. A number of essential elements, indispensable for biofilm formation and maintenance have been evaluated as targets for the development of new drugs. As a result of an ancient co-existence with prokaryotes, it is reasonable to hypothesize that some eukaryotes, such as plants and fungi, have developed protection systems based on secondary metabolites capable of modulating biofilm formation and QS systems. Therefore, fungi collected in Germany were subjected to a screening for biofilm modulators. Within this work, a small lactone produced by Coprinus comatus was purified and its structure elucidated. This compound, comatuslactone, showed a broad spectrum bacteriostatic activity. When biofilms of Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus were treated with comatuslactone a severe damage as well as P. aeruginosa biofilm dispersal could be visualized using confocal laser scanning microscopy with live/dead staining. Although no inhibition on biofilm formation could be proved, experiments carried out using reporter strains based on homoserine-lactone quorum sensing systems, revealed that this compound influences bacterial communication by blocking quorum sensing in the homoserine-lactone pathway. Additionally, this compound inhibited pyocyanin and rhamnolipid B production. Moreover, 6 roridins and fusidic acid were purified from Calcarisporium arbuscula cultivation. Their structures were solved using NMR and their biological activities have been assessed.

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Peres de Carvalho, Maira: Use of comatuslactone to modulate microbial biofilms. 2014.

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