Untersuchung des Einflusses von Tellurit auf die Wirksamkeit von Antibiotika bei uropathogenen Pseudomonas aeruginosa-Isolaten

Meyer, Ann-Kathrin

P. aeruginosa ist eines der häufigsten Erreger von komplizierten Harnwegsinfektionen. Dabei wird die Behandlung von P. aeruginosa-bedingten Infektionen durch die hohe intrinsische Resistenz dieses Mikroorganismus erschwert. Die Genome der uropathogenen P. aeruginosa-Isolate MH19, MH27, MH38 und RN21 enthielten Gene, die in den Referenzgenomen nicht vorhanden waren. Dabei wurden Gene so genannte Singletons, welche mit einer Resistenz gegenüber Schwermetallen in Verbindung gebracht werden konnten, genauer analysiert. Es wurde gezeigt, dass die uropathogenen P. aeruginoa-Isolate unterschiedlich sensitiv auf die getesteten Schwermetalle reagierten. Ein Zusammenhang zwischen den Singletons und der Sensitivität konnte nicht beobachtet werden. Um Grundlagen für neue therapeutische Strategien zu schaffen, wurde die Verabreichung von Antibiotika in Kombination mit Tellurit untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass die uropathogenen P. aeruginosa-Isolate MH19, MH27, MH38 und RN21 sowie der Laborstamm P. aeruginosa PAO1 in Anwesenheit von Tellurit sensitiver auf die Antibiotika Ceftazidim, Ciprofloxacin und Tobramycin reagierten. Dabei entspricht das Wirkprinzip von Tellurit dem von antibiotischen Adjuvantien. Die wirksamen Telluritkonzentrationen waren nicht toxisch für eukaryontische Epithelzellen ECV304. Zur genaueren Untersuchung des Antibiotika-verstärkenden Effekts von Tellurit wurden die intrazelluläre Menge an reaktiven Sauerstoffspezies, das Transkriptionsprofil und der zentrale Kohlenstoffwechsel betrachtet. In Anwesenheit von Ciprofloxacin bzw. Tobramycin und Tellurit konnte bei den uropathogenen P. aeruginosa-Isolaten und dem Laborstamm P. aeruginosa PAO1 eine erhöhte ROS-Menge nachgewiesen werden. Die Kombination aus Ciprofloxacin und Tellurit führte zur Veränderung des Transkriptionsprofils sowie zu einer veränderten Flussverteilung innerhalb des Tricarbonsäure-Zyklus und des Glyoxylat-Shunts beim Laborstamm P. aeruginosa PAO1. Die Arbeit trägt zum Verständnis des Antibiotika-verstärkenden Effekts von Tellurit bei uropathogenen P. aeruginosa-Isolaten bei und zeigt eine neue therapeutische Strategie bei P. aeruginosa-bedingten Infektionen auf.

P. aeruginosa is one of the most common pathogens of complicated urinary tract infections. The treatment of P. aeruginosa caused infections is difficult due to the high intrinsic resistance of the microorganism. The genomes of the uropathogenic P. aeruginosa isolates MH19, MH27, MH38 and RN21 contained genes, which were not present in the reference genomes. Unique genes, so called singletons, which could be associated with the resistance to heavy metals, were further analyzed. It was shown, that the uropathogenic P. aeruginosa isolates reacted with varying sensitivity to the tested heavy metals. A link between the singletons and the sensitivity could not be observed. As basis for new therapeutic strategies the application of antibiotics in combination with tellurite was investigated. It was shown, that the uropathogenic P. aeruginosa isolates MH19, MH27, MH38 and RN21 as well as the laboratory strain P. aeruginosa PAO1 were more sensitive to the antibiotics ciprofloxacin, ceftazidime and tobramycin in the presence of tellurite. Thereby the active principle of tellurite corresponds to that of antibiotic adjuvants. The effective concentrations of tellurite used in the MTT assay were not toxic on eukaryotic epithelial cells ECV304. To examine the antibiotic-potentiating effect of tellurite more precisely, the intracellular amount of reactive oxygen species, the transcriptional profile and the central carbon metabolism were analyzed. In the presence of ciprofloxacin or tobramycin and tellurite increased amounts of intracellular ROS were detected in the uropathogenic P. aeruginosa isolates and the laboratory strain P. aeruginosa PAO1. The combination of ciprofloxacin and tellurite caused a change of the transcriptional profile and of the metabolic flux of the citric acid cycle and the glyoxylate shunt in the laboratory strain P. aeruginosa PAO1. In summary this thesis contributes to the understanding of the antibiotic-potentiating effect of tellurite on uropathogenic P. aeruginosa isolates and indicates a new therapeutic strategy for P. aeruginosa induced infections.

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Meyer, Ann-Kathrin: Untersuchung des Einflusses von Tellurit auf die Wirksamkeit von Antibiotika bei uropathogenen Pseudomonas aeruginosa-Isolaten. 2014.

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