Profilin isoforms in the hippocampus in health and disease

Zessin, Sabine

Da Aktin in dendritischen spines die vorrangige zytoskeletale Komponente ist, beeinflusst die Reorganisation des Aktinzytoskeletts die strukturelle Plastizität, Funktionalität und Aufrechterhaltung der Zellform. Das Aktin-bindende Protein (ABP) Profilin (PFN) fördert die Aktinpolymerisation und interagiert mit vielen zytoskeletalen Proteinen. Im Säugerhirn existieren zwei PFN Isoformen: Gehirn-spezifisches Profilin2a (PFN2a) und ubiquitäres Profilin1 (PFN1), was auf Isoform-spezifische Funktionen hindeutet. Hier wurde die Rolle von PFN1 für die Morphologie und Funktion hippokampaler Pyramidenneurone sowie der Einfluss auf aktivitätsabhängige strukturelle Plastizität untersucht. Mit Hilfe eines RNAi-vermittelten Knockdowns von PFN1 in sich entwickelnden und adulten Neuronen wurde der Einfluss des Proteins auf die dendritische Architektur sowie Stabilität von spines in verschiedenen Zelltypen des Hippokampus gezeigt. Während ein akuter loss-of-function Ansatz nur marginale Auswirkungen auf die dendritische Komplexität hatte, führte der akute Verlust von PFN1 zu einer global reduzierten Anzahl dendritischer spines während das aktivitätsinduzierte Wachstum von spine-Köpfen unbeeinträchtigt ist. Plastizität korreliert mit veränderter Funktion von exzitatorischen Synapsen und ist daher in neurologischen Entwicklungsstörungen, wie z.B. beim Fragilen X Syndrom (FXS), beeinträchtigt. ABP wie PFN1, PFN2a und Cofilin wurden in vitro und in vivo im murinen FXS Modell analysiert. Hirnlysate von fmr1 KO Mäusen zeigen reduzierte PFN1 Konzentrationen. Der unreife spine-Phänotyp in fmr1 KO Neuronen wurde durch die Überexpression von PFN1 oder PFN2a aufgehoben. Verhaltensexperimente zeigten Lerndefizite in fmr1 KO Mäusen, deren anschließende Proteinanalysen eine Fehlregulierung von PFN1 und Cofilin (nicht aber PFN2a) ergaben. Somit scheinen beide PFN Isoform-spezifische Funktionen in Vorgängen von synaptischer Plastizität sowohl im gesunden als auch im kranken Gehirn zu erfüllen.

Neurons undergo morphological changes that require extensive reorganization of the underlying actin network referred to as “structural plasticity”. Since actin is the predominant cytoskeletal component of dendritic spines, much work has focused on actin-binding proteins (ABPs) in regulating actin dynamics. Among the plethora of ABPs, both profilin (PFN) isoforms abundant in the brain are central regulators of actin polymerization – ubiquitous profilin1 (PFN1) and neuronal-specific profilin2a (PFN2a). Here, the role of PFN1 in shaping the structure of hippocampal neurons and its impact on activity-dependent plasticity using RNAi-mediated knockdown (KD) of PFN1 (shPFN1) was analyzed. Acute KD of PFN1 led to mild alterations in dendritic complexity in a subregion- and age-dependent manner in contrast to an approach using shPFN2a, but induced a reduction in spine density and altered spine morphology. While PFN2a is involved in activity-dependent structural plasticity, live imaging experiments in PFN1 deficient neurons could show that PFN1 is dispensable for activity-dependent spine head growth. Plasticity at pre- and postsynaptic elements is related to altered function of excitatory synapses. It is involved in regulating normal brain function and in the pathology of neurodevelopmental disorders such as the fragile X syndrome (FXS). Thus, I addressed the role of actin-regulating proteins like PFN1, PFN2a and cofilin in vitro and in vivo in the mouse model of FXS. PFN1 levels were reduced in whole brain lysates of fmr1 KO mice and the spine phenotype of fmr1 KO hippocampal neurons could be rescued by overexpression of either PFN1 or PFN2a. Behavioral experiments demonstrated impaired spatial learning of fmr1 KO mice. Subsequent analyses of relevant brain regions showed that PFN1 and cofilin were dysregulated in these animals. Thus, the results indicate that both PFNs fulfill isoform-specific functions concerning synaptic plasticity in health and disease.

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Zessin, Sabine: Profilin isoforms in the hippocampus in health and disease. 2014.

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