Synthesis of carolacton precursors

Surapaneni, Subhash Kumar

Das Polyketid-Carolacton ist eine der Sekundärmetabolite des Myxobakterium Sorangium cellulosum.Es ist erwiesen von Wagner-Döbler et al., dass Carolacton haben hoher Aktivität gegen Biofilme von Streptococcus Mutans die Hauptursache von Zahnbelag. Daher waren die Totalsynthese und Hypothese gesteuerte chemische Modifikation von Carolacton notwendig, um die Aktivität zu optimieren und es zu klinisch relevanten Materialien zu koppeln, z.B. Implantate und Zahn-Füllungen, die in Tierversuchen getestet werden. Analoga von Carolacton synthetisiert in diesem Teil der Arbeit erwähnt sind ähnlich effektiv im Vergleich zu Carolacton in der Hemmung von Biofilmen durch Streptococcus Mutans verursacht. Deshalb konzentrierten wir uns auf die Änderung der Carolacton, die einfacher zu finden, aber leichter zugängliche Derivate. Bis heute eine partielle und zwei Totalsynthese der Carolacton erschienen, aber eine modulare Synthese bietet flexible Änderung Möglichkeiten. Carolacton gliedert sich in drei Fragmente, die seine Seitenkette beschrieben ausführlich in dieser Arbeit beinhaltet. Die ersten beiden Fragmente der lacton Ring des Carolacton war nicht Teil dieser Arbeit, sondern von Insa Bergmann unsere Arbeitsgruppe behandelt wurde. In dieser Arbeit sollen synthetische Ansätze für Derivate der Ketocarboxylic Säure Seitenkette für eine Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion wurden beschrieben. Neben der Carolacton-Seitenkette, die Synthese von dessen Vorprodukte, chirale Ketone mit terminal Alkenen wurden Alkine und interne Alkine beschrieben. Diese chiralen Ketone spielen eine wesentliche Rolle als Bausteine für die asymmetrische Synthese der Carolacton-Seitenkette. Aldolreaktion ist eine wichtige Reaktion auf das Ergebnis der Stereochemie der drei stereogene Zentren in der Seitenkette des Carolacton bestimmen. Aldolreaktion zwischen chirale Ketone und Aldehyde, enthält verschiedene Schutz-Gruppen, die in dieser Arbeit beschäftigt waren.Die Ergebnisse wurden von Mosher Ester NMR Analyse analysiert und ausführlich besprochen. Außerdem wurde die Stabilität des Carolacton in verschiedenen Pufferlösungen analysiert und die Rolle der Carbonsäure in der Carolacton-Aktivität wurde ausführlich diskutiert.

The Polyketide Carolacton is one of the secondary metabolites of the myxobacterium Sorangium cellulosum. It has been proven by Wagner-Döbler et al. that carolacton have high activity against biofilms of Streptococcus mutans the main cause of dental plaque. Therefore the total synthesis and hypothesis driven chemical modification of carolacton were necessary to optimize the inhibition activity and to couple it to clinically relevant materials, e.g. implants and tooth fillings, which will be tested in animal models. Analogs of carolacton synthesized in this part of the thesis mentioned are similar effective compared to carolacton in the inhibition of biofilms caused by Streptococcus mutans. Therefore we focused on the modification of carolacton to find the simpler, but more easily accessible derivatives. Till date one partial and two total synthesis of carolacton were published, but a modular synthesis offers flexible modification possibilities. Carolacton is divided into three fragments which includes its side chain described in detail in this thesis. The first two fragments of the lactone ring of carolacton was not part of this thesis, but was handled by Insa Bergmann of our workgroup. In this thesis synthetic approaches to derivatives of the ketocarboxylic acid side chain aimed for a Nozaki-Hiyama-Kishi- reaction were described. In addition to the carolacton side chain, the synthesis of its precursors, chiral ketones with terminal alkenes, alkynes and internal alkynes were described. These chiral ketones play an essential role as building blocks towards the asymmetric synthesis of the carolacton side chain. Aldol reaction is a key reaction to determine the outcome of the stereochemistry of the three stereogenic centers in the carolacton side chain. Aldol reaction between chiral ketones and aldehydes containing different protecting groups were employed in this thesis. The outcomes were analyzed by Mosher ester NMR analysis and discussed in detail.Moreover the stability of carolacton in different buffer solutions was analyzed and the role of the carboxylic acid in the carolacton activity was discussed in detail.

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Surapaneni, Subhash: Synthesis of carolacton precursors. 2014.

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