The role of BDNF and Nogo-A signalling in modulating the architecture of mature hippocampal neurons

Kellner, Yves Philip

Das Myelin assoziierte Protein Nogo-A schränkt sowohl funktionelle als auch strukturelle Plastizität im adulten zentralen Nervensystem (ZNS) ein. In dieser Studie wurde untersucht, ob der Nogo-A Signalweg das Aktincytoskelett reguliert und somit einen Einfluss auf die strukturelle Plastizität von dendritischen spines hippocampaler CA3 Neurone nimmt. Die Inhibition des Nogo-A Signalweges führte zu einer schnellen und transienten Stabilisierung des Aktinzytoskelettes und zu einem Anstieg der Länge der spines. Bei einer Aktivierung durch Zugabe des Nogo-A-∆20 Peptides hingegen, kam es zu einem Anstieg der Aktin-dynamik. Um die physiologische Bedeutung von Nogo-A in der Regulierung von struktureller Plastizität bei Lern- und Gedächtnisvorgängen zu untersuchen, wurden Wild type mit nogo-a knockout (KO) Mäusen im Morris water maze test verglichen. Nogo-a KO Mäuse wiesen eine schnellere Bildung des räumlichen Referenzgedächtnisses auf, was mit einem transienten Anstieg der spine-Dichte pyramidaler CA3 Neurone einherging. Im zweiten Teil meiner Arbeit wurde am Beispiel eines positiven Regulators und Mediators synaptischer Plastizität das Neurotrophin Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) untersucht. Im Mittelpunkt meiner Versuche standen die Auswirkungen der Aktivierung bzw. die Inhibierung des BDNF-TrkB Signalweges in adulten hippocampalen Pyramidenneuronen auf die Dichte, Morphologie und das Aktinzytoskelett dendritischer spines. Die Ergebnisse zeigten, dass die Regulation der dendritischen Komplexität durch BDNF vom Entwicklungszustand der Neurone abhängig ist. Des Weiteren zeigte sich, dass BDNF in hippocampalen Neuronen für die aktivitätsabhängige Aufrechterhaltung sowohl der Anzahl als auch der Form dendritischer spines nötig ist. Damit sind die Effekte von BDNF hochspezifisch und beeinflussen nur wenige Parameter neuronaler Funktion und Struktur.

The myelin associated protein Nogo-A has been shown to limit functional and structural recovery after an injury in the adult central nervous system (CNS) and has recently been implicated as a suppressor of activity-dependent synaptic plasticity. I analysed whether Nogo-A signalling modulates the spine actin cytoskeleton to control structural plasticity at dendritic spines of CA3 hippocampal pyramidal cells. Interfering with Nogo-A signalling by loss-of-function experiments rapidly and transiently increased F-actin stability and resulted in an increase in dendritic spine length. In contrast, a gain-of-function experiment by applying an inhibitory Nogo-A peptide (Nogo-A-∆20) resulted in a transient increase in dynamic F actin. Spatial learning and memory were analysed by comparing the performance of wild type versus nogo-a knockout (KO) mice in the Morris water maze. Nogo-a KO mice showed a behavioural advantage in forming a spatial reference memory in the early acquisition phase together with a transitory increase in dendritic spine density. As an example of a positive regulator and mediator of activity-dependent synaptic plasticity, I investigated the neurotrophin Brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Here I specifically addressed the role of BDNF signalling in modulating the architecture of primary hippocampal neurons and their dendritic spines using a series of gain- and loss-of-function approaches in hippocampal cultures. I showed that the effects exerted by BDNF on the dendritic architecture of hippocampal neurons are dependent on the neuron's maturation stage. Moreover, BDNF is specifically required for the activity-dependent maintenance of dendritic spine density as well as their mature spine morphology in excitatory hippocampal neurons.

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Kellner, Yves Philip: The role of BDNF and Nogo-A signalling in modulating the architecture of mature hippocampal neurons. 2014.

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